龔曉瑩，臧 彬

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽 110004

脂肪組織在過去很長一段時(shí)間被認(rèn)為是單一的儲(chǔ)能組織。近年來，研究者已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)并開始研究脂肪組織通過合成及分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等脂肪因子在參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、代謝調(diào)控，尤其是肥胖相關(guān)疾病中的重要作用[1]。在危重癥領(lǐng)域，研究者也開始逐漸認(rèn)識(shí)到脂肪組織及其分泌的脂肪因子在炎癥反應(yīng)、心血管穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)、膿毒癥等方面的作用。脂聯(lián)素是作用于人體內(nèi)含量最多的脂肪因子之一，參與人體的胰島素調(diào)節(jié)、心血管穩(wěn)態(tài)的維持。近年來，其在危重癥中的預(yù)警及治療開始受到重癥醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注。本文就血清脂聯(lián)素在危重癥中作用的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 脂聯(lián)素概述

脂聯(lián)素是首先從小鼠脂肪細(xì)胞中提取出來的與補(bǔ)體因子C1q結(jié)構(gòu)相似的一種蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)域由244個(gè)氨基酸組成，有4個(gè)結(jié)構(gòu)域:信號(hào)序列、非同源序列、膠原樣結(jié)構(gòu)域、球狀結(jié)構(gòu)域，其活性形式是蛋白酶解后的c端球狀結(jié)構(gòu)域。脂聯(lián)素以三種分子形式存在:低分子量三聚體、中分子量六聚體、高分子量12～18 聚合體[2，3]。脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌為主，在骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，在血液中濃度較高，占血清總蛋白量的0.01%。人體血液循環(huán)中脂聯(lián)素的濃度在2～30 μg/mL[2-4]，女性較男性稍高[5]。對(duì)鼠類研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素經(jīng)肝臟清除，半衰期為75 min，其中高分子量脂聯(lián)素血清清除率低，血清濃度保持相對(duì)恒定[6]。對(duì)動(dòng)物研究報(bào)道，在慢性腎病中血清脂聯(lián)素清除減少，終末期腎病中血清脂聯(lián)素水平升高，腎移植后血清脂聯(lián)素水平上升[7，8]。

已有研究證實(shí)，脂聯(lián)素是代謝綜合征的關(guān)鍵物質(zhì)，在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、保持胰島素敏感性、免疫調(diào)節(jié)、肝細(xì)胞保護(hù)等方面發(fā)揮有重要作用，低脂聯(lián)素主要出現(xiàn)在肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化、低血壓、和冠狀動(dòng)脈心臟病中[9，10];在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、囊性纖維化、炎性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中卻升高[11，12]。胰島素抵抗的相關(guān)性研究中，高分子量聚體脂聯(lián)素的活性最強(qiáng)，占總脂素含量的85%左右[2]。目前研究認(rèn)為，脂聯(lián)素可能是一種抗炎因子，在動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，并在上述疾病中與C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)水平呈負(fù)相關(guān)[13-18]。

2 脂聯(lián)素在危重癥治療中作用

目前，關(guān)于脂聯(lián)素在危重患者中的變化及作用機(jī)制尚缺少大規(guī)模、高質(zhì)量的研究，現(xiàn)有研究得出的結(jié)論也存在差異。目前研究得到較一致的結(jié)論是，危重癥患者的脂聯(lián)素水平較健康人群降低，脂聯(lián)素水平對(duì)預(yù)后有提示意義，并與CRP等指標(biāo)相關(guān)[19-22]。Walkey 等[23]在一項(xiàng)對(duì)急性呼吸衰竭患者的研究結(jié)果提示，診斷呼吸衰竭48 h內(nèi)的血清脂聯(lián)素水平與病死率相關(guān)。Venkatesh等[21]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與血清皮質(zhì)醇水平呈相關(guān)性，與血清及脂肪組織CRP均呈負(fù)相關(guān)，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)澳大利亞的研究[24]比較了重癥患者(9例膿毒癥、7例燒傷、7例嚴(yán)重創(chuàng)傷)入ICU第3天和第7天脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)第3天和第7天測(cè)脂聯(lián)素水平無明顯差異，但非重癥患者第3天脂聯(lián)素水平與第7天比較明顯降低。另一項(xiàng)在蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者分別在入ICU時(shí)、發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血7～8 d及出院時(shí)分別測(cè)得血清脂聯(lián)素，發(fā)現(xiàn)入ICU時(shí)水平較7～8 d及出院時(shí)明顯下降[25]。

在非重癥患者中，脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、肥胖呈相關(guān)性。嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等情況均可引起胰島素抵抗，在危重患者中非常常見[26]。在一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重感染與肥胖患者的對(duì)比研究中，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染患者以及重度肥胖者的脂聯(lián)素水平較健康人群明顯下降，但前二者之間的差異并不明顯[27]。Langouche1 等[28]在胰島素強(qiáng)化治療的隨機(jī)對(duì)照治療的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，危重患者的血清總脂聯(lián)素水平較正常對(duì)照組降低，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)后，脂聯(lián)素水平恢復(fù)正常，通過胰島素強(qiáng)化治療組患者血清脂聯(lián)素水平較傳統(tǒng)胰島素治療組高。上述研究中患者群體病種包括內(nèi)科疾病、神經(jīng)外科、普通外科等多學(xué)科、多病種，將危重病患者當(dāng)做一個(gè)群體來處理。

近年來，基于以上研究的脂聯(lián)素在膿毒癥患者表達(dá)下調(diào)，血中脂聯(lián)素水平降低，為膿毒癥的診斷和治療提供了新的思路。越來越多的研究開始關(guān)注脂聯(lián)素在膿毒癥中的作用，很多研究認(rèn)為脂聯(lián)素可作為膿毒癥的預(yù)警指標(biāo)[24]。2012年 Shock[29]發(fā)表了一篇證實(shí)脂聯(lián)素預(yù)警價(jià)值的論文，研究檢測(cè)了104例嚴(yán)重膿毒癥的血清脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與CPR、體溫和pH呈相關(guān)性，而與急性生理慢性健康評(píng)分(Acute Physiological and Chronic Health Accessment，APACHEⅡ評(píng)分)、白細(xì)胞總數(shù)、年齡和肌酐之間無相關(guān)性。

一項(xiàng)對(duì)健康志愿者注射內(nèi)毒素(2 ng/kg)2、4、8、24 h后血清脂聯(lián)素水平改變的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組內(nèi)毒素引起腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)以及白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平上升，但血清脂聯(lián)素水平隨時(shí)間無明顯變化，而注射等量生理鹽水對(duì)照組人群脂聯(lián)素水平隨時(shí)間呈下降趨勢(shì)[30]，該結(jié)果可能與脂聯(lián)素參與脂肪酸清除過程作用有關(guān)[31]。

同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可能并不是理想的預(yù)警指標(biāo)，而是與預(yù)后相關(guān)，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果并沒有得到臨床研究的印證。Koch等[32]研究了170例入住ICU的重癥患者(122例膿毒癥患者、48例非膿毒癥及60例健康志愿者)的3年生存率及血清脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)在健康志愿者和重癥患者中無明顯差別，并且在重癥患者中，膿毒癥與非膿毒癥之間也無明顯差異，炎癥因子水平與脂聯(lián)素也無明顯相關(guān)性。但入住ICU時(shí)血清脂聯(lián)素水平較高者，其短期和長期生存率均下降。分析結(jié)果表明，血清脂聯(lián)素水平是影響重癥患者短期和長期生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究提示，雖然脂聯(lián)素可能不能準(zhǔn)確預(yù)警膿毒癥，但可作為預(yù)后指標(biāo)。

Dimitra A等[33]在2012年發(fā)表的研究中卻得出了以上完全不同的結(jié)果，該研究納入了41例膿毒癥患者，每3 d測(cè)定期血清脂聯(lián)素水平，直至30 d。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，膿毒癥患者入ICU時(shí)血清脂聯(lián)素水平更高，且在 1、7、10、14、18 d有明顯差異，及脂聯(lián)素水平隨病程延長而升高。

3 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞培養(yǎng)研究中脂聯(lián)素的作用

危重患者常常病情復(fù)雜，并存疾病多，病情變化快，治療干預(yù)密度大，生理狀態(tài)不穩(wěn)定。因此，關(guān)于危重患者的臨床研究往往干擾因素較多，操作困難，尤其在危重患者的內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)、脂肪組織及脂肪因子的作用研究較少，得出的結(jié)論受患者條件的影響差異也較大。有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞培養(yǎng)中研究脂聯(lián)素的作用，以進(jìn)一步探討脂聯(lián)素在危重病，尤其是在炎癥反應(yīng)中的作用。

將脂聯(lián)素基因缺失大鼠及野生型大鼠行回腸結(jié)扎或腸穿刺術(shù)制造多細(xì)菌感染的膿毒癥模型后，檢測(cè)2、4、6、8、12、16 以及 24 h 后的脂聯(lián)素、內(nèi)毒素水平，發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素在造模后逐漸下降，在24 h下降明顯，內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6水平升高，內(nèi)毒素與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素缺失大鼠死亡率較野生型大鼠高[34，35]。Teoh H 等[36]在相似動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因缺失大鼠由腸穿刺導(dǎo)致膿毒癥后48 h死亡率為野生型的8倍，基因缺失大鼠IL-12p70、TNF、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)以及 IL-6等促炎因子水平上升，主動(dòng)脈內(nèi)皮黏附因子VCAM-1和ICAM-1表達(dá)上調(diào)。但造膿毒癥模型前3d給予重組3聚體脂聯(lián)素預(yù)處理，仍觀察到上述現(xiàn)象，推測(cè)脂聯(lián)素的保護(hù)作用主要由低分子量聚體實(shí)現(xiàn)，而重組三聚體不能減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附。然而 Pini等[37]用脂多糖或刀豆球蛋白分別誘導(dǎo)脂聯(lián)素基因敲除大鼠及野生型大鼠炎癥反應(yīng)模型的研究卻得到不同的結(jié)果:高劑量脂多糖(100 μ g/只)模型中基因敲除大鼠IL-6、TNF-α，干擾素-γ水平較野生型升高，而低劑量脂多糖(100 ng/只 或10 ng/只)、刀豆球蛋白A誘導(dǎo)組肝損傷、細(xì)胞因子水平、死亡率無差別，提示脂多糖對(duì)于脂聯(lián)素的影響呈劑量相關(guān)，且內(nèi)源性脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中的作用并沒有預(yù)期的明顯。

在細(xì)胞培養(yǎng)的研究中，將不同濃度的脂多糖(50、500、5000 pg/mL)與重組人脂聯(lián)素共同孵育后檢測(cè)混合物中鱟變形細(xì)胞溶解物活性(LAL)，發(fā)現(xiàn)脂多糖可以顯著抑制脂多糖的LAL活性，且呈劑量依賴性。在體外環(huán)境下，脂聯(lián)素可以與脂多糖結(jié)合，提示脂聯(lián)素可能通過與脂多糖結(jié)合，部分抵消脂多糖的活性充當(dāng)抗炎物質(zhì)[34，37]。

將TNF與已分化的脂肪細(xì)胞前體共同孵育，發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)性的脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素表達(dá)減少，向外周組織排泌也減少，腫瘤壞死因子對(duì)脂聯(lián)素的抑制作用減弱?？梢酝茢?，脂聯(lián)素與脂肪組織分泌的其他脂肪因子(包括 TNF)間可能存在經(jīng)典負(fù)反饋機(jī)制[38]。

4 脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中可能的作用機(jī)制

人髓細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)提示，脂聯(lián)素可下調(diào)骨髓單核細(xì)胞前體生長、抑制成熟巨噬細(xì)胞功能，減輕炎癥反應(yīng)[39]。通過脂聯(lián)素與各種類型的白細(xì)胞共同孵育，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以誘導(dǎo)原始白單核細(xì)胞、單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞抗炎介質(zhì)IL-10及白介素受體拮抗體IL-1RA的表達(dá)，此外，脂聯(lián)素可以減少脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IFN-γ[40]。但也有研究與之結(jié)論不完全一致，經(jīng)脂聯(lián)素處理的巨噬細(xì)胞吞噬能力及協(xié)同刺激能力下降，單核細(xì)胞及單核細(xì)胞衍生的樹突細(xì)胞功能及構(gòu)型未見任何改變[41]。Meghan 等[42]應(yīng)用豬血細(xì)胞巨噬細(xì)胞檢測(cè)脂聯(lián)素對(duì)炎癥因子的作用，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素抑制脂多糖激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6、增加IL-10表達(dá)，可能是通過與抑制NK-κB信號(hào)通路和ERK1/2活性有關(guān)。Folco等[43]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可促進(jìn)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3(SOCS3)、TNF受體相關(guān)因子-1、TNF-αIP3作用蛋白 3(TNIP3)的表達(dá)，提示脂聯(lián)素對(duì)多種促炎因子激活的巨噬細(xì)胞的作用是多面性的，在不同水平抑制巨噬細(xì)胞的活化。將經(jīng)脂多糖、TNF誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞與脂聯(lián)素共同孵育，IL-10通過中和抗體或siRNA介導(dǎo)的沉默效應(yīng)產(chǎn)生的拮抗作用不能抵消脂聯(lián)素的抗炎作用，提示脂聯(lián)素使人巨噬細(xì)胞對(duì)多樣的促炎細(xì)胞因子反應(yīng)性下降，并不依賴IL-10的調(diào)節(jié)作用。脂聯(lián)素還可通過抑制血管內(nèi)皮系統(tǒng)NK-κB信號(hào)通路抑制TNF表達(dá)[44，45]。某些促炎因子如IL-6和 TNF-α也可能負(fù)向調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的表達(dá)[46]。

不同分子量的脂聯(lián)素在體內(nèi)激活不同的信號(hào)通路，一項(xiàng)對(duì)不同構(gòu)型的脂聯(lián)素分子對(duì)于中性粒細(xì)胞的作用研究[47]表明，低分子量脂聯(lián)素及高分子量脂聯(lián)素均可介導(dǎo)未分化的THP-1細(xì)胞的凋亡，減少巨噬細(xì)胞清道夫受體(macrophage scavenger receptor，MSR)mRNA的表達(dá)，并刺激磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化;高分子量脂聯(lián)素介導(dǎo)人白細(xì)胞以及THP-1細(xì)胞IL-6的表達(dá)，不抑制脂多糖介導(dǎo)的IL-6分泌，相反，低分子量脂聯(lián)素可減少脂多糖介導(dǎo)的IL-6釋放，并可能通過減少核因子NK-κB激酶β抑制因子的量，使得NK-κBp65核轉(zhuǎn)運(yùn)減少，以增加IL-10分泌。這些結(jié)果提示，不同分子量的脂聯(lián)素對(duì)中性粒細(xì)胞的作用存在共同通路，但也存在分子構(gòu)型特異性的作用機(jī)制。雖然不同分子量的脂聯(lián)素均有促凋亡、促AMPK活化、減少M(fèi)SR表達(dá)的作用，但低分子量脂聯(lián)素的抗炎作用更確切。

5 結(jié)語

血清脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子蛋白，在維持心血管穩(wěn)態(tài)、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、代謝調(diào)控，尤其是肥胖相關(guān)疾病中有重要意義。在危重患者中，部分研究認(rèn)為，血清脂聯(lián)素水平較健康人群下降，且下降程度與疾病預(yù)后相關(guān)，與內(nèi)毒素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中的某些炎癥因子水平相關(guān)，在膿毒癥中，脂聯(lián)素可能左右膿毒癥的預(yù)警指標(biāo)或預(yù)后指標(biāo);在感染性休克動(dòng)物模型中，脂聯(lián)素水平在出現(xiàn)膿毒癥后呈下降趨勢(shì)，并與內(nèi)毒素水平呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中的機(jī)制可能與通過抑制NK-κB等信號(hào)通路抑制巨噬-單核細(xì)胞系統(tǒng)活性有關(guān)，脂聯(lián)素對(duì)巨噬細(xì)胞的作用是多面的，在不同水平抑制巨噬細(xì)胞的活化。不同分子量的脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中存在共同通路，但也存在分子構(gòu)型特異性作用的機(jī)制，低分子量脂聯(lián)素的抗炎作用更確切。但現(xiàn)有資料對(duì)于脂聯(lián)素的研究多數(shù)為小樣本，中低質(zhì)量的研究，所得出結(jié)論差異很多，且臨床結(jié)果不能為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，相關(guān)結(jié)果還需要更多大型、高質(zhì)量的研究來佐證。但是脂聯(lián)素已經(jīng)在危重病患者的代謝改變和炎癥反應(yīng)中顯示出了重要的作用，可能能夠?yàn)槲Ｖ夭』颊叩呐R床診治提供新的思路。

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