李亞菲，魯利群

（1.成都醫(yī)學院，成都 610500；2.成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科，成都 610500）

母愛剝奪（maternal deprivation，MD）是一種早期的生命應(yīng)激事件，會引起新生鼠成年后認知障礙、重癥抑郁癥和焦慮癥等。人群流行病學研究資料顯示，生命早期環(huán)境可影響成年后學習記憶、性格特征、情緒能力以及應(yīng)激事件的處理能力。出生后早期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的高峰期，在這個時期經(jīng)歷應(yīng)激會對幼兒期及成年以后的行為和心理發(fā)育造成影響。如早期經(jīng)歷創(chuàng)傷事件的抑郁癥患者表現(xiàn)出抑郁癥狀更嚴重、首發(fā)年齡相對較小、病程多遷延、反復(fù)發(fā)作和抗抑郁藥顯效性明顯降低等臨床特點［1］。大量實驗證明，出生后早期應(yīng)激可以造成大鼠行為及神經(jīng)分泌異常［2］；生命早期長時間母嬰分離可以增加小鼠對應(yīng)激的易感性［3］。MD影響的機制可能與神經(jīng)損傷與再生、神經(jīng)生化改變、內(nèi)分泌改變等諸多因素相關(guān)。海馬是人類處理長期學習、記憶、聲光、味覺等事件的主要高級中樞，與應(yīng)激有關(guān)的海馬神經(jīng)損傷與再生可能是MD的影響機制之一。

1 MD對神經(jīng)行為發(fā)育的影響

1.1 MD對一般行為發(fā)育的影響

以往對人類及動物的研究結(jié)果均表明，生命早期的生活環(huán)境對個體身心健康的發(fā)育有重要影響。早期不愉快的生活經(jīng)歷可以導致個體生長發(fā)育遲緩，持續(xù)的社交功能、認知功能和行為發(fā)育的缺陷以及神經(jīng)－免疫系統(tǒng)發(fā)生變化［4，5］。孫鴻燕等［6］對母嬰分離的幼鼠采用三通互通腦功能儀測定幼鼠的行為變化，并用紅外線攝像系統(tǒng)和視頻合成記錄幼鼠活動，結(jié)果顯示，母嬰分離組幼鼠活動的路程明顯縮短、活動速度減慢，表明早期母嬰分離可造成幼鼠行為的異常。出生后經(jīng)歷生命早期應(yīng)激會影響個體的神經(jīng)發(fā)育，導致發(fā)育過程中及成年后行為能力受損［7］。但江雪華等［8］研究結(jié)果顯示，早期 MD的幼鼠與正常組幼鼠的被動逃避行為、逃避失敗與主動逃避行為次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，并未表現(xiàn)出明顯的習得性無助行為傾向。因此，母嬰分離導致大鼠行為改變的機制尚不清楚，有待深入探討。

1.2 MD對情緒記憶的影響

發(fā)生于生命早期的負性應(yīng)激事件與個體成年期抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，早期經(jīng)歷了創(chuàng)傷性事件的人群在成年期患抑郁、躁狂和精神分裂等精神疾病的比例顯著高于正常人群。Jacobs等［9］研究表明，經(jīng)歷早年喪親的個體，在其成年期患重癥抑郁癥的風險增加。應(yīng)激強度超出個體應(yīng)付能力就可導致心理或軀體損害，常常引起抑郁、焦慮、孤獨等負性情感體驗［10］。動物實驗研究也發(fā)現(xiàn)，早期的不愉快經(jīng)歷可影響個體神經(jīng)行為發(fā)育。早年經(jīng)歷MD的小鼠，在青春期出現(xiàn)與同伴的交往能力降低、性行為減少，成年后強迫游泳實驗［11］結(jié)果顯示，漂浮時間明顯延長等抑郁樣行為。金晶等［12］對早年經(jīng)歷 MD的成年大鼠施以慢性應(yīng)激，結(jié)果顯示，MD可能損害了大鼠杏仁核腦區(qū)相關(guān)的情緒記憶。朱兆熊等［13］利用高架迷宮、礦場試驗評定大鼠的情緒水平，研究結(jié)果顯示，MD大鼠在新異環(huán)境中的探索能力下降、焦慮水平較高。因此，早年經(jīng)歷MD可誘發(fā)小鼠成年后的行為抑郁和焦慮樣行為，并且對大鼠的情緒特征有持續(xù)性影響。關(guān)于MD對情緒記憶影響的機制可能與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenocortical axis，HPA軸）系統(tǒng)的變化及大鼠海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素減少造成海馬神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

1.3 MD對空間學習記憶能力的影響

Morris水迷宮是一種研究與海馬功能直接相關(guān)的空間學習記憶測試模型，能較準確地反映動物的空間學習記憶能力［14］。有研究［15］顯示，MD對幼鼠的空間學習記憶能力影響有限，且隨著時間的增加影響逐漸減弱。MD也并不能影響成年大鼠的空間學習記憶能力［16］。另有研究［17］表明，MD 大鼠在空間學習、記憶能力均受到了一定程度損害，提示新生期MD可影響大鼠成年后的空間學習能力和記憶能力。秦麗娜等［18］研究認為，剝奪組大鼠定位巡航訓練中尋找站臺的潛伏期和游泳的總路程都有增多趨勢，空間探索測試中在目象限的路程和時間百分比有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義。以上實驗結(jié)果受大鼠的遺傳背景、應(yīng)激狀態(tài)、實驗方法等因素影響。目前有關(guān)生命早期應(yīng)激對人類影響的研究主要集中在情緒行為方面，較少涉及記憶能力的改變，尚有待進一步研究。

2 MD對海馬神經(jīng)再生機制的影響

就中樞神經(jīng)系統(tǒng)而言，海馬是調(diào)控學習、記憶和情緒功能的關(guān)鍵腦區(qū)，又是應(yīng)激反應(yīng)的主要靶器官，最易受應(yīng)激影響。慢性應(yīng)激可導致海馬神經(jīng)元萎縮、損傷，引起海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變。

2.1 MD應(yīng)激反應(yīng)對海馬神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響

應(yīng)激反應(yīng)是機體受到強烈刺激或有害刺激后產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)反應(yīng)。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。應(yīng)激信號刺激下丘腦室旁核（PVN）分泌促腎上腺皮 質(zhì) 激 素 釋 放 激 素（corticotropin－releasing hormone，CRH），CRH作用于垂體前葉促使其分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH再促進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）。海馬既是應(yīng)激的高位調(diào)節(jié)中樞，也是應(yīng)激損傷的敏感區(qū)［19］，其參與HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)，應(yīng)激后造成的海馬或穹窿的損傷可導致HPA軸的基礎(chǔ)調(diào)節(jié)功能恢復(fù)減慢［20］。應(yīng)激時過量的GC與海馬上豐富的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，負反饋調(diào)節(jié)HPA軸活性，降低體內(nèi)高糖皮質(zhì)水平，維持機體激素水平穩(wěn)態(tài)。早年應(yīng)激、成年慢性輕度應(yīng)激和雙重應(yīng)激均會影響行為和海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子，早年應(yīng)激改變成年后慢性輕度應(yīng)激的行為反應(yīng)和海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)，導致對輕度應(yīng)激反應(yīng)遲鈍［21］。但慢性和急性嚴重應(yīng)激時，血清中過高的GC使GR過度激活、受損、密度下降，HPA軸脫抑制，持續(xù)興奮進一步加重海馬錐體神經(jīng)元的興奮毒性，抑制海馬齒狀回新生的顆粒細胞生成，從而抑制海馬神經(jīng)發(fā)生［21］。

2.2 MD對海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)再生的影響

海馬是腦內(nèi)對神經(jīng)病理事件脆弱的區(qū)域之一［22］。MD大鼠成年后其海馬神經(jīng)元可再生，新生神經(jīng)元的再生可導致樹突、軸突和突觸的生長，從而影響海馬功能，這種海馬神經(jīng)元再生是成年海馬結(jié)構(gòu)和功能可塑性的重要基礎(chǔ)。張建彬等［23］研究顯示，將Wistar大鼠于出生后第1天與母鼠分離3h，3w后大鼠齒狀回的神經(jīng)元數(shù)量與對照組相比有明顯減少。早期的MD使90～100日齡（成年中期）成年SD大鼠海馬齒狀回神經(jīng)再生減少［24］。上述研究提示，成年期應(yīng)激和生命早期應(yīng)激均會影響齒狀回新生細胞的增殖與存活。有研究者提出，海馬齒狀回神經(jīng)再生抑制導致的海馬功能障礙，可能在抑郁癥等精神病的治療中起重要作用。甚至早年經(jīng)歷MD的大鼠，即使每周給予短暫的撫觸，成年后大鼠海馬神經(jīng)再生無顯著改變［25］。但 Oomen等［26］研究卻顯示，小鼠生后第3天24h的MD沒有改變成年雌性大鼠海馬的神經(jīng)再生。因此，生命早期應(yīng)激不一定都能導致成年期海馬神經(jīng)再生減少，應(yīng)激程度、時期、持續(xù)時間、動物性別、品系以及處理方式等方面的差異是其主要原因。

2.3 MD對海馬腦區(qū)突觸可塑性的影響

突觸可塑性（synaptic plasticity）被認為是動物學習記憶的內(nèi)在機制。突觸是一個神經(jīng)元的沖動傳到另一個神經(jīng)元或另一細胞間的相互接觸的結(jié)構(gòu)。突觸可塑性是指突觸在一定條件下調(diào)整功能、改變形態(tài)、增加或減少數(shù)目的能力，既包括傳遞效能的變化，如長時程增強／長時程抑制（LTP／LTD），也包括形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，如突觸后致密物（PSD）增厚或變薄等。突觸功效的提高是通過促進突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)和提高突觸后膜的反應(yīng)而實現(xiàn)的［27］。突觸可塑性與學習記憶緊密相關(guān)，可塑性大則學習能力相對較強，機體的適應(yīng)性也相對較強。作為評價突觸強度改變的兩個重要指標LTP和LTD，是研究突觸可塑性的細胞機制模型。Blaise等［28］研究顯示，MD組（MD1h／d）成年大鼠海馬齒狀回顆粒細胞的興奮性突觸后電位和群峰電位的幅度增大，持續(xù)時間延長，在杏仁核至海馬通路的突觸上記錄，發(fā)現(xiàn)隔離飼養(yǎng)的大鼠其LTP和LTD均顯著增強。阻斷海馬LTP可以損傷水迷宮反轉(zhuǎn)學習，而促進海馬LTD可以增強反轉(zhuǎn)學習能力［29］。Si等［30］研究顯示，MD不影響 CA1區(qū)突觸后α－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異惡唑丙酸（AMPA）受體的功能。單串TBS刺激（θ波刺激頻率）不能在對照組大鼠海馬CA1區(qū)誘導產(chǎn)生LTP，但卻能在MD組大鼠上誘導成功，提示MD使大鼠海馬腦區(qū)LTP的閾值降低。這些實驗結(jié)果與體電生理試驗中的現(xiàn)象一致，進一步證實了中弱強度（1～3h）的MD增強了海馬腦區(qū)的突觸可塑性，并提示突觸可塑性（包括LTP和LTD）是學習與記憶的細胞分子生物學基礎(chǔ)。

3 結(jié)論

生命早期應(yīng)激會影響人類成年后的性格特征、情緒和學習記憶能力，對個體能否形成正確的人生觀、世界觀和價值觀也有著重大影響，甚至有可能導致心理或精神疾病的發(fā)生。但由于臨床研究的局限性，作為生命早期應(yīng)激的經(jīng)典模型即大鼠MD模型被廣泛應(yīng)用。近年研究結(jié)果表明，新生期MD對大鼠行為發(fā)育、情緒記憶和空間學習記憶等均有影響，而早期應(yīng)激對海馬形態(tài)及其功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變有持續(xù)性影響，其進一步的分子機制尚不十分清楚，是否通過環(huán)境與基因的相互作用，以及后期的豐富環(huán)境能否逆轉(zhuǎn)這些影響，均有待進一步深入研究。

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