陳海蘭，高 宇

(1.承德醫(yī)學(xué)院,河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

在一項(xiàng)對(duì)中國(guó)20歲以上成年糖尿病患者的流行調(diào)查中統(tǒng)計(jì)，糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期的患病率為15.5%。糖尿病被稱(chēng)為是威脅我國(guó)人類(lèi)健康的主要“殺手”，其每年的發(fā)病率呈現(xiàn)出快速的上升趨勢(shì)。在糖尿病的患者中，屬于2型糖尿病患者占據(jù)了90%以上，而心血管疾病又是2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因。中國(guó)的心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約80%的冠心病患者合并有血糖升高。脂質(zhì)代謝紊亂是2型糖尿病患者普遍具有的臨床特點(diǎn)，脂質(zhì)紊亂可以使2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮受損,發(fā)生慢性的血管炎癥反應(yīng)，促使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)而發(fā)生心血管疾病?？梢?jiàn)，脂代謝紊亂與2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生有著密切的相關(guān)性[1-2]。本文對(duì)其二者的關(guān)系做如下綜述。

1 2型糖尿病患者脂質(zhì)紊亂的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制

血脂異常一般是指血漿中的總膽固醇(TC)升高、低密度脂蛋白(LDL-C)升高、高密度脂蛋白(HDL-C)降低、甘油三酯(TG)升高。2型糖尿病患者由于存在胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖。臨床研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，2型糖尿病患者還常常伴有TG、TC、LDL-C、ApoB的升高和HDL-C、ApoA1的下降，并且隨著糖尿病病程的進(jìn)展，脂代謝紊亂越來(lái)越明顯[3]?？梢?jiàn)，胰島素的相對(duì)缺乏—胰島素抵抗也促使脂代謝紊亂的發(fā)生。

2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗有著密切的關(guān)系。(1)正常生理狀態(tài)下，胰島素抑制肝脂酶的活性，肝脂酶能促進(jìn)脂蛋白中的TG的分解;胰島素抵抗時(shí)，其活性增加，導(dǎo)致大量的TG分解，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸(FFA)，并釋放入血;FFA在肝臟作為底物合成極低密度脂蛋白(VLDL)，而VLDL又在肝脂酶的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)變成LDL-C，故FFA的升高間接引起血漿中LDL-C升高[4]。(2)胰島素抵抗同樣引起細(xì)胞內(nèi)脂溶酶活性增加，使脂肪細(xì)胞中的TG大量分解，生成FFA，在此過(guò)程中，體內(nèi)一些細(xì)胞因子也隨著發(fā)生變化，如脂聯(lián)素減低、IL-6升高、TNF-а升高等。研究表明[5]，脂聯(lián)素降低、TNF-а升高均可促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，間接導(dǎo)致糖尿病患者的脂質(zhì)紊亂。(3)胰島素抵抗可抑制ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1，又稱(chēng)膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白，其可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的游離膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，與高密度載脂蛋白顆粒結(jié)合形成HDL-C，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。所以，發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，使膽固醇的胞外流出受阻，減少了HDL-C的生成，引起血漿中HDL-C減低。(4)2型糖尿病的高糖環(huán)境使體內(nèi)產(chǎn)生大量糖基化終末產(chǎn)物，同時(shí)也產(chǎn)生了大量的氧自由基，sLDL在體內(nèi)極易被氧化，所以，體內(nèi)生成大量氧化低密度脂蛋白(OXLDL)。研究表明[6]，OXLDL具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2 脂代謝紊亂與2型糖尿病心血管疾病的關(guān)系

糖尿病患者與非糖尿病患者相比，其患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性增加2-4倍，且患者發(fā)病年齡更早，病灶更嚴(yán)重、更廣泛，預(yù)后也更差。所以，對(duì)糖尿病心血管疾病的病理機(jī)制研究，一直是內(nèi)分泌科和心血管科首要的問(wèn)題。隨著相關(guān)研究的不斷深入，我們知道血脂異常不但是糖尿病的繼發(fā)性改變，也是心血管疾病病理生理基礎(chǔ)-動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要原因[7]。

2型糖尿病患者由于胰島素抵抗，使體內(nèi)產(chǎn)生了大量的LDL-C，在高糖、高氧化環(huán)境下，LDL-C被氧化修飾成OXLDL，LDL-C的體外清除主要是通過(guò)LDL受體途徑，因LDL-C與OXLDL的分子結(jié)構(gòu)不同，使OXLDL的清除不能通過(guò)結(jié)合LDL受體清除，而只能是通過(guò)與巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上清道夫受體結(jié)合被攝入細(xì)胞清除，這樣使大量的膽固醇沉積在巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞中，促使大量泡沫細(xì)胞的生成。動(dòng)脈粥樣硬化形成的第一步是巨細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，而泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵一步是對(duì)低密度脂蛋白的氧化修飾產(chǎn)物-氧化低密度脂蛋白的攝取，證實(shí)了氧化低密度脂蛋白的增多促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[8-9]。在致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的諸多因素中，血管的慢性炎癥反應(yīng)被視為2型糖尿病心血管疾病發(fā)生的主要原因。氧化低密度脂蛋白顆粒能產(chǎn)生不穩(wěn)定的氧自由基，如果活性氧的生產(chǎn)超過(guò)一個(gè)生物系統(tǒng)的解毒能力，那么這種“氧化應(yīng)激”可以引起炎癥反應(yīng)，從而可以損傷細(xì)胞。此外，氧化低密度脂蛋白能降低NO的生物利用度，破壞內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，并且能激活P38絲裂原活化蛋白激酶，使P38蛋白激酶活化，促使細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管粥樣硬化斑塊的形成。所以，氧化低密度脂蛋白與2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[10-12]，在動(dòng)脈粥樣硬化的病灶及循環(huán)的血液中有增多的氧化低密度脂蛋白，特別是在有穩(wěn)定性型冠心病及急性冠脈綜合征的患者中，證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)。

HDL-C具有抗炎、抗氧化的作用。在一項(xiàng)對(duì)健康男性的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)[13]，HDL-C能抑制LDL-C的氧化，降低氧化低密度脂蛋白的生成，而且在研究報(bào)告中也指出，HDL-C能保護(hù)LDL-C免被氧化修飾成OXLDL，證實(shí)了HDL-C與心血管疾病存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系，表明高密度脂蛋白的升高對(duì)粥樣硬化的形成有保護(hù)作用。另外，2型糖尿病患者中膽固醇酯化轉(zhuǎn)移蛋白的活性增加，促使富含TG的HDL生成，在肝酯酶作用下，HDL中的TG分解增加，產(chǎn)生了大量小而密的HDL，而這種HDL能快速地被腎臟清除，導(dǎo)致體內(nèi)HDL的降低，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。由此可見(jiàn)，HDL-C具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗血栓形成等作用，對(duì)2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生具有保護(hù)作用。

因此，2型糖尿病的脂代謝紊亂(LDL-C、OXLDL升高和HDL-C的降低)對(duì)心血管疾病的發(fā)生發(fā)揮著重要的作用。

3 糖尿病心血管疾病的早期防治

2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，能去除危險(xiǎn)因素及降低危險(xiǎn)因素程度的措施是理想的防治手段。在包含了FIELD、CARDS、HPS等大型研究薈萃分析，還有在包括ACCORD研究的亞組分析結(jié)果中均表明，調(diào)脂治療能降低糖尿病心血管疾病的發(fā)生[14]。調(diào)脂方法主要包括對(duì)生活方式的干預(yù)及調(diào)脂藥物的應(yīng)用，生活方式的干預(yù)主要是“三低一高”:低脂、低熱量、低鹽、高纖維素，同時(shí)最好每天適度鍛煉30分鐘，這樣可以使冠心病的發(fā)生率降低約50%[15]。調(diào)脂藥物—他汀類(lèi)藥物(阿托伐他汀鈣片)被臨床上堪稱(chēng)為防治糖尿病心血管疾病的一線(xiàn)藥，因該類(lèi)藥物具有改善和恢復(fù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣斑塊、減少氧化應(yīng)激、抗炎及抗血栓形成等多種作用[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，他汀類(lèi)藥物由于顯著改善血管內(nèi)皮功能，能在短期內(nèi)降低2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化低密度脂蛋白水平，預(yù)防血管早期發(fā)生粥樣硬化。但是也有臨床試驗(yàn)證實(shí)，接受他汀類(lèi)藥物治療的患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，發(fā)現(xiàn)可能與高密度脂蛋白水平的降低有關(guān)?？梢?jiàn)，他汀類(lèi)藥物的不足之處是它只顯著了降低LDL-C水平，“剩留風(fēng)險(xiǎn)”并未同時(shí)糾正，如高TG、低HDL-C、高非HDL-C和高apoB等。弗雷明漢在很早時(shí)就提出，HDL-C是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最高的脂類(lèi)因素[20]。在一些流行病學(xué)的研究中早已證實(shí)，HDL-C與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。而貝特類(lèi)藥物通過(guò)PPARα減少VLDL的生成、提高脂蛋白酯酶的活性，在減少LDL-C生成的同時(shí)，升高HDL-C水平，能降低2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生。雖然，在最新的2010年美國(guó)的糖尿病協(xié)會(huì)指南和《中國(guó)成人血脂異常防治指南》中均提出，在甘油三酯不明顯升高的情況下，首先應(yīng)用他汀類(lèi)藥物減低糖尿病患者的LDL-C水平，如果血脂仍未達(dá)標(biāo)可考慮聯(lián)合應(yīng)用其它調(diào)脂藥物。但是，在A(yíng)CCORD血脂分支研究結(jié)果提示[14]，他汀類(lèi)與貝特類(lèi)聯(lián)合組與單用他汀類(lèi)藥物相比，并未顯著降低患者心血管疾病的發(fā)生?？梢?jiàn)，糖尿病患者的調(diào)脂治療面臨著強(qiáng)大的挑戰(zhàn)。

4 前景與展望

如何早期防治2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生，一直是臨床工作者不斷討論的話(huà)題，也是難解決的問(wèn)題。氧化低密度脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用，所以，能直接或間接降低氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生的治療方案，就會(huì)直接或間接地延緩、阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。雖然氧化應(yīng)激對(duì)2型糖尿病患者氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生起著重大的作用，但是抗氧化治療一直存在著爭(zhēng)議。脂聯(lián)素是臨床學(xué)者目前研究的熱門(mén)課題，它是由白色脂肪組織特異表達(dá)分泌的，可促進(jìn)脂肪酸的代謝，降低體內(nèi)TG和FFA的生成，與胰島素的敏感指數(shù)存在正相關(guān)的關(guān)系，在脂肪細(xì)胞中，氧化應(yīng)激抑制了脂聯(lián)素產(chǎn)生，抗氧化應(yīng)激可以增加脂聯(lián)素水平改善胰島素抵抗，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以保護(hù)氧化應(yīng)激所致的血管內(nèi)皮損傷和冠心病，是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要生物學(xué)標(biāo)志物[21]。但是，應(yīng)用脂聯(lián)素治療是否能降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的病死率尚待近一步臨床證實(shí)。

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