鐘雪梅，陳 敏

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，四川 南充 637000)

糖尿病性骨質疏松(diabetes osteoporosis，DOP)是由于糖尿病患者骨代謝異常，發(fā)生骨礦含量減少、骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨組織微結構破壞導致骨質疏松(osteoporosis，OP)而引起一系列臨床癥狀。其骨脆性、骨折風險增加，是糖尿病患者的慢性并發(fā)癥之一。目前1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)引起B(yǎng)MD下降導致OP的已有定論，但2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)骨量受多種因素的影響，導致骨密度呈不同狀態(tài)改變，發(fā)生骨折的危險性兩者都增加，但1型更明顯。在T1DM中，BMD降低，骨折風險增加，BMD下降程度大于預期。在T2DM中，雖然有高BMD，但骨折風險也是增加的[1]。T2DM骨折發(fā)生率高于T1DM和其它非T2DM的1.25倍[2]，而Schwartz等[3]研究顯示表明T2DM骨質疏松的發(fā)病率約為20%～60%。

1 體內影響糖尿病骨代謝的相關因素

1.1 高血糖

長期的高糖環(huán)境，導致大血管和微血管病變而使骨質丟失是OP的主要原因。高血糖狀態(tài)在一定條件下能導致OP[4]，而早期良好的血糖控制可以減緩OP的發(fā)生[5]。高糖狀態(tài)可以抑制成骨細胞的分化和增殖。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products AGEs) 是糖的醛基或酮基與蛋白質在非酶促的反應中產(chǎn)生的共價化合物，性質較穩(wěn)定。長期高糖環(huán)境易發(fā)生非酶糖化反應，形成AGEs，而AGEs阻礙成骨細胞對骨膠原蛋白黏附能力下降，黏附能力是成骨細胞啟動合成的關鍵。因此，AGEs影響成骨細胞的增殖。T2DM伴OP或骨量減少患者血清AGEs水平顯著升高，且AGEs與T2DM伴OP、骨量減少之間具有一定的相關性；AGEs可能通過影響骨代謝的生化指標，進一步引起T2DM患者的OP、骨量減少[6]；AGEs還可促進一些細胞炎癥因子產(chǎn)生而影響骨代謝。高血糖導致機體滲透性利尿，使鈣、鎂、磷從尿中排除，血鈣降低，導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，刺激破骨細胞，骨吸收增強；高尿糖還阻礙腎小管對鈣、鎂、磷的重吸收，加重骨鹽的丟失。越來越多的臨床研究表明，血清骨鈣素水平與血糖水平和胰島素分泌有關，但是目前還不清楚是不是骨質疏松影響葡萄糖的代謝，這還需進一步研究[7]。

1.2 胰島素減少

T1DM和T2DM病患者體內有胰島素(insulin，INS)分泌絕對或相對不足。INS可通過以下途徑影響骨的代謝，從而導致DOP。在成骨細胞(osteoblast，OB)膜表面有INS受體，INS是合成代謝激素，能促進骨內氨基酸蓄積，刺激骨膠原蛋白和核苷酸形成；激活骨鈣素作為激素和調節(jié)葡萄糖代謝通過增加胰腺的胰島素分泌而實現(xiàn)[8]；INS的缺乏使OB活性降低，骨基質減少、骨礦物質丟失；INS缺乏或敏感性降低時還可影響1-α羥化酶活性，使1，25(OH)2D3合成減少腸道對鈣、磷吸收減少，尿鈣排除，骨鈣動員致骨質量下降；環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)刺激骨吸收，使骨鹽沉積減少，而INS可抑制cAMP的合成。當INS分泌減少時，cAMP合成增多，骨吸收增強；INS分泌減少時，抑制成骨細胞合成骨鈣素(bone gla protein，BGP)，BGP是成骨細胞分泌和合成的非膠原蛋白，保正骨正常礦化，反應成骨細胞的功能，INS不足時，骨量降低?？傊琁NS減少時通過多種途徑影響骨的形成、吸收、礦化，從而引起OP的發(fā)生。

1.3 胰島素樣生長因子降低

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)是結構上類似INS的單鏈多肽，約70個氨基酸，具有內分泌、自分泌及旁分泌作用。IGF-1是長骨生長的必需因子，作用于骨原細胞，刺激DNA的合成，增加成骨細胞數(shù)量和促進骨分化。IGF可以調節(jié)骨吸收；抑制骨膠原降解；有效維持骨量；還可刺激細胞攝取氨基酸合成膠原從而促進骨礦化。其主要機制是：IGF-1與其受體結合后，激活受體酪氨酸蛋白酶(receptor tyrosine kinase，PTK)，促進胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRSs)磷酸化，從而調節(jié)細胞的生長、增殖與代謝。IGF-1在OB和破骨細胞(osteoclast，OC)上均存在受體，平時儲存于骨基質中，在骨吸收時被釋放出來，是使骨形成和骨吸收達到緊密偶聯(lián)最重要的生長因子。血液循環(huán)中的IGF-1水平骨量的獲得和維持上起非常關鍵的作用[9]。許多研究都證實低水平的血清IGF-1是骨折發(fā)生的危險因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨折的風險，尤其是脊柱和股骨的骨折[10]。而Agela等[11]研究表明l型糖尿病患者IGF-1降低與BMD成負相關，而在T2DM患者IGF-1與髖部BMD成正相關。目前大多研究表明IGF-1對成骨細胞的骨形成作用主要表現(xiàn)在兩個方面：①作用于骨原細胞，刺激DNA合成，有功能的成骨細胞的數(shù)量增加，形成骨基質；②分化功能，直接作用于成骨細胞，如使骨膠原形成增多。IGF-1以劑量依賴性刺激骨細胞的分化與生成，因此血清IGF-1水平降低，成骨細胞的數(shù)量降低，功能降低，骨形成也減少[12]。高胰島素血癥和高體重指數(shù)使IGF-1還可以抑制性激素結合蛋白的產(chǎn)生，使血中的游離性激素增加從而增高BMD。IGF-1還與胰島素敏感性相關，通過檢測體內IGF-1的水平能了解血糖及骨量的變化[13]。多激素最終參與調節(jié)骨保護素，受體活化因子，超受體活化因子的配體系統(tǒng)，均衡兩類細胞的數(shù)量和活性，影響骨代謝平衡[14]。故血清IGF-1在骨的形成中起著重要的作用，其血清IGF-1水平的降低與T2DM合并骨質疏松密切相關。

1.4 炎癥因子增多

糖尿病的“炎癥學說”是近年來有關T2DM的發(fā)病機制的新觀念，認為T2DM可能是免疫功能異常和細胞因子所致的炎癥反應。涉及的炎癥因子有：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白介素(interleukin，IL)和C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)等。高糖環(huán)境下的AGES能促進單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF，IL-6等細胞因子。TNF是破骨細胞的活化因子，IL是一種強烈的骨吸收刺激劑，促進破骨細胞形成，增加破骨細胞活性，使骨吸收增強[15]。Vesterguard等[16]發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與定量骨聲納評價指數(shù)成負相關。臨床病學研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子使T2DM患者處于慢性低度的炎癥狀態(tài)，并且與T2DM的并發(fā)癥也有著密切的關系。

1.5 性激素

性激素參與骨代謝調節(jié)機制是指激素可以通過多種機制抑制骨吸收。雌激素能抑制破骨細胞的IL-6的合成，延緩PTH對骨的吸收。雌激素可結合OB釋放細胞因子和生長因子而使骨形成增加。雄激素對骨代謝的影響是基于睪酮在周圍組織經(jīng)芳香化轉變?yōu)榇萍に囟鴮崿F(xiàn)維持骨量，也可通過刺激成骨樣細胞增殖，降低PTH、IL-1及IL-6等影響骨的代謝。Stern等[17]發(fā)現(xiàn)骨保護素(osteoprotegerin，OPG)re濃度與使用雌激素女性的股骨頸、全髖、腰椎的BMD正相關，與不使用雌激素的BDM的相關性無統(tǒng)計意義。這些結果說明了內源性雌激素和外源性雌激素對OPG與骨代謝密切相關。糖尿病合并血管、神經(jīng)病變阻礙性腺血供，AGEs對性腺的影響，使糖尿病患者易并發(fā)性腺功能減退，性激素水平低下而加重OP。男性的骨質疏松癥發(fā)病年齡在70歲左右，男性髖部骨折死亡率高于女性。雄激素水平下降是男性骨質疏松癥的重要發(fā)病因素，高齡引起的其他內分泌變化對發(fā)病也有影響[18]。雄激素通過刺激成骨細胞增殖和發(fā)育來促進骨骼生長，對維持骨量和提高骨密度起重要作用。男性骨密度與其血中睪酮水平呈正相關，睪酮缺乏是男性骨質疏松癥的重要原因之一。雄激素可通過抑制甲狀旁腺素、IL-1、TNF等作用很強的骨吸收刺激因子而抑制骨吸收。此外，睪酮可在脂肪細胞、成骨細胞中芳香酶的作用下轉化為雌激素，然后與破骨細胞的雌激素受體結合，從而抑制骨吸收[19]。雄激素可能通過3條途徑作用于骨：①直接與雄激素受體結合發(fā)揮作用。人體內成骨細胞和破骨細胞上都有雄激素受體，主要位于細胞核內及核周圍。②在5還原酶的作用下，睪酮先轉化為與雄激素受體有高親和力的雙氫睪酮，再與雄激素受體結合而發(fā)揮作用。雙氫睪酮是人類骨細胞中親和力最強的雄激素受體結合配體，作用于成骨細胞可使雄激素受體數(shù)量增加2～4倍，雄激素與成骨細胞的結合力也相應增加4倍。③雄激素經(jīng)芳香化轉變成雌激素，然后與雌激素受體a結合，參與骨的生理調節(jié)[20]。但是臨床中大多數(shù)男性骨折時，男性的雄激素和骨密度不在診斷骨質疏松癥的范圍內，這就降低了骨密度在確定骨折風險的重要性[19]。

1.6 遺傳因素

基因決定遺傳性狀，有研究認表明：一些基因與DM患者的骨代謝有關，但多集中在鈣磷代謝的調節(jié)激素及基因等方面。Botolin等[21]研究發(fā)現(xiàn)成骨細胞通過調控基因表達來應對高血糖，而高血糖會增強堿性磷酸酶活性的表達，降低骨鈣素、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的表達。Hampson等[22]的研究認為，DM患者BMD與I型前膠原羧基端前肽(carboxyterminal propepeide of type 1 procollagen，COLA1)基因的多態(tài)性有關。研究遺傳因素對DM患者BMD的影響，對早期識別DM患者OP的風險有一定價值。

1.7 慢性并發(fā)癥

DM患者合并大血管病變致肢體外周動脈粥樣硬化常使下肢疼痛，嚴重供血不足甚至肢體壞疽影響骨質量；DM患者合并微血管病變時所致的糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變，以及糖尿病合并神經(jīng)病變時均會影響骨的血管分布，使骨組織供血供養(yǎng)不足，造成骨營養(yǎng)障礙，致骨量丟失和OP風險增加。DM腎病影響1，25(OH)2D3合成，腸鈣吸收降低，骨量丟失明顯而導致OP。Melton等[23]發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)病變的T2DM患者骨折風險大大增加。

1.8 肥胖

肥胖對于骨代謝的作用較受爭議，肥胖也是DM慢性并發(fā)癥之一，有關肥胖對骨代謝作用有多種學說。部分學者認為肥胖對于骨代謝是保護因素。高體重指數(shù)時，骨骼承受的機械壓力增強，刺激骨形成。高體重指數(shù)患者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉換、雄烯二酮向雌酮轉換。雌酮和雌二酮便和成骨細胞的雌激素受體結合，使成骨細胞分泌IGF-1，增加成骨細胞數(shù)量和促進骨分化。瘦素是肥胖基因的蛋白質產(chǎn)物，是成熟的脂肪細胞分泌的，其可以通過中樞和外周來影響骨代謝。成骨細胞上有瘦素及其受體表達，瘦素的外周作用是通過促進骨髓基質細胞向成骨細胞分化、抑制向破骨細胞分化而實現(xiàn)的。瘦素可能影響成骨細胞的功能和量。T2DM肥胖患者血清瘦素濃度高于對照組。而現(xiàn)在另一些研究認為肥胖不是骨代謝的保護因素；相反，肥胖使骨折風險增高。肌肉組織量可能是BMD和骨強度的重要決定因素，而脂肪組織過多將對骨骼產(chǎn)生不良影響[24]。因為脂肪細胞和成骨細胞都來自于相同的骨髓祖細胞，激活過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)，可促進骨髓祖細胞向脂肪細胞分化，抑制成骨細胞功能使脂肪細胞沉積骨髓。Hsu等[25]研究提示，脂肪百分比越高的男、女性，其OP、低骨量和非脊椎骨折的風險越大，獨立于體重、體育鍛煉和年齡等因素。 在匹配體重后，脂肪量對骨量有負相作用。為防治OP，片面強調增加體重是不確切的。脂聯(lián)素作為脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，其濃度變化可能與肥胖及其相關疾病密切相關，表明脂聯(lián)素的增加可能是有益的[26]。脂聯(lián)素存在于皮下、血漿、內臟等，具有胰島素增敏、抗動脈粥樣硬化、促進成骨細胞的增殖、分化等作用。Vestergaard等[16]研究顯示DM患者的BMD、椎體骨折、骨流失與脂聯(lián)素有關。故進一步了解瘦素、脂聯(lián)素的作用機制，不僅有助于了解其與肥胖和骨質疏松之間的關系，也能為這類疾病的治療提供依據(jù)。同時關于肥胖對骨代謝的影響機制還有許多未知領域，具體影響還需進一步研究。

2 降糖藥物的影響

一些降糖藥物的使用在一定程度上也可能影響DM患者體內骨代謝。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，此類藥在改善DM患者糖代謝的同時也增加了骨折風險[27]，目前關于該類藥物影響骨代謝的報道較多。臨床試驗和研究示：噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)通過切換間充質祖細胞脂肪，可能產(chǎn)生負面影響[28]。Schwartz等[29]對600多例服用噻唑烷二酮類藥物的DM患者隨訪，復查骨密度，發(fā)現(xiàn)老年女性患者各部位骨密度均下降明顯。磺脲類降糖藥增加cAMP活性，可能導致骨鹽丟失。二甲雙胍作為T2DM的基礎用藥，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還對骨的調節(jié)具有正面作用。其對骨髓間的充質干細胞分化、成骨細胞增殖、抑制破骨細胞有一定作用[30]。二甲雙胍提高成骨數(shù)量和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，AGEs降低成骨細胞的增殖、分化及礦化，雙胍類還提高成骨細胞的成骨能力，能減輕AGEs對成骨細胞功能損害[31]。李毅敏等[32]的研究認為：二甲雙胍通過磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)活化蛋白激酶(mitogen-activeated protein kinase，MAPK)通路和細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regula-tedkinase，ERK)通路調控，影響成骨細胞的。有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀這種抑制劑類新的降糖藥能直接作用于骨細胞，調節(jié)骨代謝，減少糖尿病患者臨床骨折的發(fā)生[33]。腸促胰島素、胰高血糖素樣-1(ghcagons-like pepfide-1，GLP-1)及其類似物對骨質的代謝也有重要影響，腸促胰島素刺激胰腺分泌胰島素β-cells和葡萄糖代謝維持體內平衡。GLP-1可抑制骨吸收過程，甲狀腺C細胞中也表達GLP-1，它可以增加C細胞經(jīng)降鈣素mRNA的含量，從而刺激降鈣素的分泌，降鈣素能降低破骨細胞的吸收、激活成骨細胞，并進一步影響骨代謝[34]。

3 其他因素

另外，DOP還可能與性別、年齡、種族、飲食、運動、營養(yǎng)、糖尿病病程等有關。飲食、運動既是糖尿病的基礎治療；也是DOP的基礎治療。適量的運動對于控制血糖、維持正常體重、保持平衡、肌肉的協(xié)調性和骨代謝有重要影響。運動對于骨的重建和生長更是一種機械刺激，對于增加骨量、維持合理的骨轉換水平、骨礦化和修復骨骼的微損傷也有重要作用。飲食營養(yǎng)方面包括維生素D和鈣的攝入，戒煙限酒，規(guī)律的生活作息。糖尿病性骨質疏松的早期預防在于良好的血糖控制和規(guī)律的飲食、戶外運動、生活作息。對于已經(jīng)骨質疏松的患者來說，現(xiàn)治療主要是補充鈣劑和維生素D，降鈣素和雙磷酸鹽的使用也比較廣泛，絕經(jīng)后婦女也可適當使用性激素。

4 展望

糖尿病性骨質疏松是一種多因素較復雜的生理病理引起的多基因病變，與內分泌、遺傳、環(huán)境、病理生理、生活方式等都有一定的關系。但不利于糖代謝的主要因素有：長期的高糖環(huán)境、胰島素、性激素、遺傳因素、慢性并發(fā)癥及炎性因子等；有利于糖尿病性骨質疏松主要是指成熟脂肪細胞分泌的瘦素和藥物二甲雙胍的使用等。而肥胖對于骨的代謝作用較受爭議，一方面認為肥胖對于骨代謝是保護因素。高體重指數(shù)時，骨骼承受的機械壓力增強，刺激骨形成，以及瘦素能增強成骨細胞的功能和量。另一方面認為，肥胖使骨折風險增高，脂肪組織過多將對骨骼產(chǎn)生不良影響。由于研究條件的影響，不同的個體所得到的DM的骨密度高低結果也不相同。但大多數(shù)研究表明DM會加速骨質疏松而發(fā)生骨折。BMD是目前骨質疏松診斷的有效指標，但也仍存在不能反映骨的生物學質量的缺點。所以，無論是探討發(fā)病機制或運用臨床的防治，都應該按多因素的實驗方法和設計來反應疾病全貌和本質。單因素、單方面的研究是不夠的。因此，需對多指標進行多次驗證、多中心的前瞻性研究才能真正的認識糖尿病性骨質疏松的本質，并有效防治骨質疏松癥。

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