高福利(綜述)，錢建清(審校)

(常熟市第一人民醫(yī)院消化科，江蘇 常熟 215500)

無(wú)論發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，肥胖已成為全球重要的社會(huì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg/m2為超重，超過(guò)30 kg/m2稱之為肥胖。截止2008年，全球有約15億人體質(zhì)量超重和5億肥胖成年人，有接近4.3億超重兒童；在美國(guó)，過(guò)去40年中肥胖人群逐漸增加，約66%的成年人BMI>25 kg/m2，這其中50%超過(guò)30 kg/m2[1]。眾所周知，肥胖與多種疾病有關(guān)，如代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病、高血壓等，近年研究發(fā)現(xiàn)肥胖還可增加多種惡性腫瘤的罹患風(fēng)險(xiǎn)[2]，如食管癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、白血病，并且指出肥胖患者治療效果較差、腫瘤相關(guān)病死率偏高。目前關(guān)于肥胖與腫瘤相關(guān)的具體機(jī)制尚不明確，可能與能量平衡、生長(zhǎng)因子、信號(hào)通路、炎癥、肥胖因子等有關(guān)，而在眾多信號(hào)通路中又以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白為聯(lián)系腫瘤與肥胖的關(guān)鍵通路[3]?，F(xiàn)主要就肥胖與胃癌的相關(guān)機(jī)制和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖與胃癌的流行病學(xué)

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率有所下降，但病死率仍占很大比重，約占全球惡性腫瘤病死率的第三位[4]。在中國(guó)癌癥相關(guān)死亡中，胃癌位列男性第三位、女性第五位[5]。目前具體病因和機(jī)制尚不明確，可能的因素包括幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、遺傳因素、環(huán)境因素。Li等[6]回顧了2011年以前關(guān)于胃癌危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)綜述，指出高鹽食品、鹽漬蔬菜、吸煙飲酒、肥胖、Hp等是胃癌的危險(xiǎn)因素。而關(guān)于肥胖與胃癌的危險(xiǎn)因素問(wèn)題，Yang等[7]對(duì)1950年以來(lái)的總計(jì)10項(xiàng)隊(duì)列研究中約9492例胃癌患者及3 097 794人口進(jìn)行Meta分析，其結(jié)論指出：BMI≥25 kg/m2會(huì)增加罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且分層分析提示肥胖會(huì)增加賁門部胃癌及非亞洲人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而與性別、非賁門部胃癌及亞洲人未見(jiàn)明顯差異。這些都表明肥胖是胃癌的重要危險(xiǎn)因素。

2 肥胖致胃癌發(fā)生的可能機(jī)制

肥胖致胃癌的確切機(jī)制尚不明確，可能與胃食管反流、慢性炎癥、胰島素抵抗等有關(guān)，并且這些因素相互之間也存在某些聯(lián)系。

2.1胃食管反流 胃癌可分為賁門部和非賁門部胃癌，其中賁門部胃癌與肥胖具有相關(guān)性，但非賁門胃癌是否與肥胖相關(guān)尚有爭(zhēng)論。如Ji等[8]指出非賁門胃癌與男性BMI無(wú)關(guān)，但與女性有關(guān)，并且可增加罹患胃癌風(fēng)險(xiǎn)；而MacInnis等[9]和Abnet等[10]都認(rèn)為BMI與非賁門胃癌無(wú)關(guān)。反流被認(rèn)為是肥胖與賁門部胃癌具有相關(guān)性的重要機(jī)制，而肥胖可通過(guò)以下途徑引起反流性疾?。孩俜逝衷黾痈箖?nèi)壓后可能會(huì)使食管下段括約肌松弛或移位；②食管裂孔疝多發(fā)生在肥胖患者，其通過(guò)影響食管下段括約肌關(guān)閉或松弛促進(jìn)反流；③肥胖會(huì)增加膽汁和胰酶的分泌；④長(zhǎng)期反流形成Barrett′s食管，是賁門部胃癌的癌前病變。

2.2慢性炎癥 研究表明，多種腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥刺激有關(guān)。肥胖主要是由脂肪組織增多所致，脂肪細(xì)胞可以分泌多種炎性因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6、IL-2、IL-8、IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白1等，這些炎性因子還具有致癌性，如TNF-α可以通過(guò)核因子κB/Snail信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤形成；IL-6在肝癌中是重要的致癌因子；IL-17可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3和蛋白激酶C信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；TNF-α、IL-6、IL-17和單核細(xì)胞趨化蛋白1可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制其凋亡[11]。再者，Hp感染患者常伴有多種炎性因子升高，如TNF-α、IL-6、IL-17和單核細(xì)胞趨化蛋白1，而Hp感染是已確認(rèn)的導(dǎo)致胃癌的重要因素[11]。因此，肥胖相關(guān)的惡性腫瘤與慢性炎癥密切相關(guān)，當(dāng)然也包括胃癌在內(nèi)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步證明。

2.3Hp感染 Hp感染已被WHO認(rèn)為是胃癌發(fā)生的一級(jí)致病因素，全世界大概有50%的人口感染Hp[12]，目前關(guān)于Hp感染和肥胖的關(guān)系尚有爭(zhēng)論。Wu等[13]比較了414例肥胖患者和683例對(duì)照組，結(jié)果顯示肥胖組Hp感染率低于對(duì)照組，因此很難得出Hp感染是肥胖患者發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)因素。但Arslan等[14]研究了103例肥胖患者和111例非肥胖患者，指出肥胖組Hp感染率顯著高于對(duì)照組，表明肥胖可能是Hp感染的危險(xiǎn)因素。還有研究表明，Hp陽(yáng)性的患者在根除Hp后，隨訪18個(gè)月后BMI較前升高了[15]。所以，關(guān)于Hp感染與肥胖的關(guān)系，還需進(jìn)一步研究。

2.4胰島素抵抗 胰島素抵抗與肥胖密切相關(guān)，幾乎所有的肥胖患者都有胰島素抵抗。胰島素抵抗是指靶器官對(duì)胰島素敏感性下降，機(jī)體代償性分泌過(guò)多的胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥。高胰島素血癥可以抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的合成和激活胰島素樣生長(zhǎng)因子的活性，體內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1過(guò)多表達(dá)可刺激腫瘤形成。胰島素抵抗和胰島素樣生長(zhǎng)因子1主要通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，抑制凋亡[16]。高胰島素血癥還能提高上皮細(xì)胞能量利用，而能量過(guò)多利用可以刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞增殖，促進(jìn)有缺陷細(xì)胞的增殖加快，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。再者，胰島素本身也有促腫瘤生長(zhǎng)的作用，超過(guò)生理劑量的胰島素可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和突變，尤其對(duì)有缺陷的腺體和細(xì)胞，其促進(jìn)增殖的作用可導(dǎo)致惡變的發(fā)生。

2.5肥胖相關(guān)因子 脂聯(lián)素是脂肪組織產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、胰島素增敏等作用。

脂聯(lián)素可通過(guò)多條信號(hào)通路發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。脂聯(lián)素可以通過(guò)與脂聯(lián)素受體結(jié)合直接作用于腫瘤細(xì)胞或者通過(guò)抗血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和其他機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝。脂聯(lián)素還可誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，抑制TNF-α在成熟巨噬細(xì)胞的表達(dá)，抑制成熟巨噬細(xì)胞的活化及多種炎性因子的釋放，這些機(jī)制均可發(fā)生抗腫瘤的作用。有研究表明，與正常胃組織相比，胃癌組織中脂聯(lián)素低表達(dá)[17]，故而可以誘導(dǎo)腫瘤形成。

瘦素是由肥胖基因合成、脂肪細(xì)胞分泌的一種多功能多肽，參與肥胖的調(diào)控。瘦素具有促進(jìn)多種細(xì)胞增殖與分化的作用，還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管形成，由此可能致癌或參與癌變的進(jìn)展。目前研究表明，瘦素及其受體在胃癌組織中高表達(dá)，并且還發(fā)現(xiàn)感染Hp的患者胃組織中存在瘦素高表達(dá)現(xiàn)象[18-19]。瘦素與胃癌相關(guān)的機(jī)制可能是瘦素通過(guò)連接蛋白-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而癌變，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

胃促生長(zhǎng)素是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性多肽，主要由胃底X/A樣細(xì)胞分泌，有促生長(zhǎng)激素分泌和調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)能量代謝的作用。胃促生長(zhǎng)素可以抑制某些致癌性炎性因子的表達(dá)，如IL-1β、IL-6和TNF-α[20]。Hp感染也可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，改變胃內(nèi)激素水平，從而導(dǎo)致胃促生長(zhǎng)素下降，使這些致癌性炎性因子增多。

3 肥胖與胃癌的臨床研究

臨床方面主要體現(xiàn)肥胖影響胃癌患者的手術(shù)并發(fā)癥、預(yù)后等。Kunisaki等[21]研究表明，高BMI和內(nèi)臟脂肪增多的胃癌患者腹腔鏡手術(shù)難度增大。Tsujinaka等[22]指出超重的胃癌患者手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增大，主要體現(xiàn)在手術(shù)時(shí)間和出血量，并且還指出行淋巴結(jié)清掃的D2期患者影響更明顯。關(guān)于肥胖與胃癌預(yù)后的研究較少，并且結(jié)論不一致。理論上來(lái)說(shuō)，增加BMI可能意味著收集到的淋巴結(jié)少，淋巴結(jié)的檢出率低，進(jìn)而評(píng)估腫瘤的分期降低，關(guān)于這方面有多項(xiàng)研究表明肥胖可以減少淋巴結(jié)的收集[23]。Dhar等[24]研究認(rèn)為，高BMI是胃癌預(yù)后不良的一個(gè)重要因素，也有部分研究者認(rèn)為BMI與胃癌預(yù)后無(wú)相關(guān)性，如Bickenbach等[25]研究表明，高BMI與胃癌術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，特別是吻合口瘺，但與胃癌患者預(yù)后無(wú)關(guān)。還有部分研究者認(rèn)為高BMI可以提高預(yù)后[26]，至于兩者的相關(guān)性，還需要進(jìn)一步研究。關(guān)于治療方面目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，考慮針對(duì)肥胖與胃癌的相關(guān)機(jī)制對(duì)于研究藥物具有理論的可能性，并且有可能是臨床研究重要的突破點(diǎn)。

4 結(jié) 語(yǔ)

總而言之，肥胖源于不健康的生活方式和飲食習(xí)慣，并且是心腦血管病、糖尿病、腫瘤等多種疾病的高危因素。因此加強(qiáng)宣教、倡導(dǎo)健康生活方式、避免和治療肥胖,對(duì)于惡性腫瘤的預(yù)防、篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和提高預(yù)后具有積極的意義。關(guān)于肥胖與胃癌相關(guān)的機(jī)制目前尚未完全明確，還需要進(jìn)一步研究。而更好地理解肥胖與胃癌的機(jī)制，也為早期預(yù)防胃癌，提高胃癌患者的生存率指明了方向。

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