李世浩 區(qū)大剛 林偉彬

（佛山市高明區(qū)婦幼保健院，廣東 佛山 528500）

如何有效推動我國兒童藥物研發(fā)和臨床試驗方面舉措的探討

李世浩 區(qū)大剛 林偉彬

（佛山市高明區(qū)婦幼保健院，廣東 佛山 528500）

為完善我國兒童藥物研發(fā)和臨床試驗方面相關政策提供參考。采用實例對比分析法，探討我國應該如何提供有效政策保護兒童用藥的安全性。我國兒科用藥可以借鑒國際成功經驗，引導制藥企業(yè)開發(fā)滿足臨床需求的兒科藥物，以提高我國兒童健康水平為目標。

兒童藥物；研發(fā)；臨床試驗；安全性

目前我國兒科用藥主要以臨床醫(yī)師經驗用藥為主，普遍對兒童用藥的劑量、劑型、藥品使用的依從性等方面缺乏研究，兒科用藥的依從性、安全現(xiàn)狀較差，而法律、法規(guī)的嚴重不完善阻礙了兒童安全用藥水平的進一步提高[1-4]。以下是我們隨機抽取佛山市四家婦幼保健院2013年1～3月份2萬張門診處方，年齡范圍42 d～15歲，統(tǒng)計各年齡段人數(shù)及不按藥品最小包裝使用人數(shù)比率情況見表1、表2。

不按藥品最小包裝使用情況分析；兒科門診患者以呼吸道感染、胃腸道疾病及各種過敏性疾病為主，以上表統(tǒng)計分析，患兒比較集中在6歲以下，占了患者人數(shù)的86%，而該年齡段的患兒不按藥品最小包裝使用藥品的比例也很高，占70%以上，而且隨著年齡的下降不按藥品最小包裝使用藥品的比例不斷攀升。兒童用藥以藥品說明書，兒科藥物手冊等為依據(jù)，醫(yī)師根據(jù)患兒的年齡、體質量、疾病的嚴重程度，采用不同的治療手段（口服、肌內注射、靜脈注射、物理治療）和不同的藥物劑量治療疾??；如抗病毒藥利巴韋林：兒童用量10～15 mg/（kg·d），分3～4次，規(guī)格：100毫克/片，100毫克/包，100毫克/支。用于支氣管哮喘的丙卡特羅：規(guī)格：25毫克/片，6歲患兒；1片/2次/1 d，其他年齡的用藥量為1/2、1/3、1/4、1/5、1/6等?；純河盟巶€體化、劑量差異比較精細，醫(yī)師根據(jù)患兒的體質量、年齡，常需把成人藥品分成幾份再讓其使用，不僅影響藥物的穩(wěn)定性、藥物的化學結構變異，而且手工分劈、研磨分包，藥物劑量難以準確掌握。如氨茶堿片100毫克/片，兒童3～5 mg/kg，20 kg以下患兒不能整片服用，氨茶堿的治療窗口較窄，有效劑量與中毒劑量接近，給藥劑量不準確易發(fā)生中毒或達不到預期療效。另外家長因不理解分數(shù)或沒有注意指示而超劑量的情況時有發(fā)生。品種短缺造成部分疾病無藥可用；糖漿、咀嚼片等劑型的匱乏使兒童不愿服藥；將藥片掰開、研碎分成小劑量，很難保證劑量精準；把膠囊中的藥粉倒出后服用，會使藥品喪失遮味、緩釋作用等。據(jù)統(tǒng)計，我國兒童占總人口的25%左右，5歲以前平均每人每年接受過4～6次以上的處方藥物 ，由于缺乏藥物以及兒科患者藥物治療的資料支持，使得兒童用藥劑量沒有可參照的科學依據(jù)。因此，我們所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)是怎樣建立兒童安全、有效的用藥制度[1]。據(jù)統(tǒng)計兒童使用的藥品中60%沒有CFDA的認證，而在嬰兒使用的藥品中被認證的更少。用藥錯誤對孩子來講是非常危險的，其發(fā)生率是成人的3倍。其中報道用藥錯誤中高達19%的案例是可以預防有[2]。相對成人而言，分析發(fā)生用藥錯誤的概率如此之高的原因包括缺乏合適的劑量資料和/或指南、必須口服的混合物劑型或可獲得的藥物劑型和劑量換算錯誤。因此希望政府部門重視兒童用藥的安全問題，重視兒童用藥的研發(fā)、生產、銷售，鼓勵企業(yè)生產兒童劑型藥物。世界各國在推動兒童用藥的研發(fā)和臨床試驗方面好的舉措介紹如下：美國：美國成為全球兒科臨床研究的最大貢獻者[2]，美國在1994年，F(xiàn)DA公布兒童監(jiān)督管理規(guī)定（FDA Pediatric Rule），要求上市藥品生產企業(yè)對現(xiàn)有產品數(shù)據(jù)進行調查，并決定其數(shù)據(jù)是否足以支持在藥品標簽中增加兒童使用信息。2007年，《2007年FDA修訂案》（FDAAA）對包括“2002年最佳兒童藥品法”在內的許多現(xiàn)行法規(guī)重新授權（稱為BPCA2007），鼓勵開展兒童用藥研究，促進兒童治療產品的開發(fā)；“兒童研究平等法”（PREA）授權FDA可要求產品進行兒童用藥研究。2009年公布的NIH“優(yōu)先目錄”中共涉及34個治療領域的79個藥品[3]；兒科標簽法（Pediatric.Labeling Rule.1994年）[2]。該條款將延長專利保護（patent protection）以給他們額外6個月的市場專賣權（marketing exclusivity）。歐洲藥品局成立伊始（1995年）就開始關注兒童用藥。現(xiàn)行的歐盟兒童用藥監(jiān)管條例條例的主要內容包括：①設立兒科委員會（PDCO），負責兒科用藥試驗計劃（PIP）及豁免評價，與歐洲藥品局其他委員會特別是人用藥品委員會及其技術建議工作組就兒科用藥開展交流。PDCO已于2007年成立。②作為兒童藥品開發(fā)、批準的基礎，計劃里要包括項目完成時間，質量、安全與療效標準，與年齡相適應的劑型，對所有兒童年齡組的影響，以及對開發(fā)公司的約束（公司可以根據(jù)某些條件提出豁免或者延期提交）。③制定獎勵與鼓勵政策，如對經過兒童研究的產品（新藥及專利產品、非專利產品）給予一定時間的市場獨占權。④提供一系列信息，以及有利于增加研究透明度和促進研究的工具。例如涉及PIPs及豁免的決定在刪掉商業(yè)機密信息后向公眾發(fā)布，兒童臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料、結果與以往研究的情況均進入歐盟臨床研究數(shù)據(jù)庫EudraCT。

表1 不同年齡段兒童不按藥品最小包裝使用人數(shù)

表2 不同年齡段兒童不按藥品最小包裝使用人數(shù)比率

世界衛(wèi)生組織2010年發(fā)布的《兒童標準處方集》提供了267個用于0～12歲兒童的用藥信息。日前，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創(chuàng)新的意見》，重點從轉變創(chuàng)新藥審評理念、調整仿制藥審評策略、加強藥物臨床試驗質量管理、鼓勵兒童藥物的研制這四個方面入手，深化改革、鼓勵創(chuàng)新，使有限的審評資源重點服務于具有臨床價值的創(chuàng)新藥物和臨床亟需仿制藥的審評。

綜觀國內外有關兒童安全用藥的措施，建議我國按如下舉措進行。①抓緊制定適合我國國情的相關法規(guī)和制度：開展兒童臨床試驗還存在諸多如倫理、法律方面的問題。②公布我國“優(yōu)先開發(fā)目錄”并給予公共基金資助，聯(lián)合我國50家三甲婦幼保健院，10家醫(yī)科大學，10家藥物研究所，聯(lián)合相應的制藥企業(yè)，優(yōu)先開發(fā)滿足我國臨床需求量大的兒科藥物。鼓勵企業(yè)開發(fā)適于不同年齡段兒童使用的劑型和規(guī)格的藥品。積極開展兒童用藥管理的政策研究。會同有關部門研究兒童用藥在招標、定價、醫(yī)保等方面的綜合鼓勵措施。③國家從社?；鹬邪磁乓欢ū壤馁Y金，組建“兒科特殊藥品研發(fā)委員會”專門聯(lián)合有責任感的制藥企業(yè)開發(fā)孤兒藥（orphandrugs），將針對兒童特殊疾病、罕見病研究開發(fā)的創(chuàng)新藥，納入特殊審批程序。對仿制藥的兒童用規(guī)格和劑型申請，可以優(yōu)先受理和審評。優(yōu)先考慮將兒童專用藥品納入國家重大新藥創(chuàng)制計劃，提升兒童藥品產業(yè)的自主創(chuàng)新能力；并積極推動建立兒科臨床常用短缺藥品監(jiān)測機制，完善兒童藥品儲備制度。④對上市10年以上，已在臨床上廣泛使用，無嚴重的不良反應的部分成人藥品，鼓勵企業(yè)生產最小包裝適宜兒科用藥，在制定價格上要參照成人用藥規(guī)格一天量與小兒一天量相同的價格，鼓勵企業(yè)加速開發(fā)適宜兒童用藥的劑型、規(guī)格，最終達到兒童安全用藥的目標。探索引入藥物經濟學評價、國際價格比較等定價方法，使價格合理反映兒童藥物的臨床價值，并從知識產權、質量療效、產業(yè)政策等多個角度，對特定企業(yè)生產的質量、療效、安全性具有顯著優(yōu)勢的兒童用藥，給予價格扶持。除了對兒童藥物在研發(fā)、審批、定價等環(huán)節(jié)給予扶持，國家應對療效確切、使用便捷的醫(yī)院自制制劑給予一定的政策傾斜和監(jiān)管指導。盡快完成《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）》的編寫工作。⑤加強對于兒科藥物使用管理，凡是兒科藥物要求必須進行兒科臨床研究，并在標簽中予以說明。加強兒科藥物的不良反應監(jiān)測工作，為持續(xù)改善兒科藥物的安全性、有效性提供支持。

[1] Kaushal R.Medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients[J].JAMA,2001,285(2):178-180.

[2] FDA.Pedatric.Exclusivity.Statistics.as of November30.2011[EB/ OL].http;//www.fda.gov.

[3] FDA.Pedatrics-Safety Reporting [EB/OL].http://www.fda.gov.

[4] 楊志敏,張培培.國外兒童藥物審批管理現(xiàn)狀及特點分析[J].中國藥學雜志,2012,47(10):41-42.

R4

：B

：1671-8194（2014）08-0254-02