(菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，山東菏澤274000)

血管性癡呆大鼠NMDA受體與學(xué)習(xí)記憶的研究

陳文

(菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，山東菏澤274000)

學(xué)習(xí)記憶；NMDA；受體

N-甲基天疼氨酸（NMDA）受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一類重要的興奮性氨基酸受體，具有配體、電壓雙重門控特性，并對(duì)Ca2+有高通透性，但靜息狀態(tài)下Mg2+結(jié)合在通道內(nèi)，阻止Ca2+內(nèi)流[1]。其至少存在7個(gè)亞單位，即NR1亞單位、4種NR2亞單位(分為NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)以及兩種NR3亞單位(NR3A和NR3B)。NR1為功能性亞基，是組成NMDA受體通道的必需配件；NR2是修飾蛋白，與NR1構(gòu)成異寡聚體，形成有高度功能活性的NMDA受體通道；NR3主要發(fā)揮抑制作用。由不同亞單位組成的受體往往表現(xiàn)出不同的生理學(xué)和藥理學(xué)特性，從而參與機(jī)體各種狀態(tài)下的病理生理過程。NMDA受體廣泛分布于哺乳動(dòng)物的大腦皮層到脊髓等中樞部位，尤以在與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的大腦皮層和海馬結(jié)構(gòu)等的密度最高，奠定了NMDA受體參與學(xué)習(xí)記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)。

學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是突觸可塑性[2]，作為學(xué)習(xí)記憶細(xì)胞突觸模式的LTP成為衡量突觸可塑性的客觀標(biāo)準(zhǔn)。LTP的形成和維持需要NMDA受體的參與[3]。NMDA受體通道是LTP和學(xué)習(xí)記憶形成和發(fā)展的關(guān)鍵物質(zhì)，受體通道的開放就是學(xué)習(xí)、記憶就是使這種通道的開放得以保持。因此，NMDA受體不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而且在神經(jīng)回路形成過程中也起到十分重要的作用，發(fā)揮生理狀態(tài)下參與學(xué)習(xí)記憶的功能[4]。

1 腦缺血后NMDA受體改變與學(xué)習(xí)記憶功能

NMDA受體生理學(xué)功能的正常發(fā)揮，有賴于各個(gè)亞單位的合理構(gòu)成。近年來已有不少研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血缺氧能影響NMDA受體的數(shù)量及功能，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶的功能。海馬在缺血再灌早期NR2A小幅下降，而NR2B在再灌2 h增高并持續(xù)到24 h后急劇下降；在CA3區(qū)及DG再灌6～48 h，NR2B表達(dá)增高，再灌72 h恢復(fù)到對(duì)照組水平[5]。血管性癡呆(VD)大鼠模型術(shù)后30 d模型組平均逃避潛伏期延長(zhǎng)，平臺(tái)所在象限停留時(shí)間縮短，海馬結(jié)構(gòu)NR2BmRNA表達(dá)減少[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)，VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降，同時(shí)測(cè)得NR2B的表達(dá)呈先升后降改變，缺血2周時(shí)表達(dá)最多，缺血16周時(shí)表達(dá)最少[7]。老齡大鼠慢性腦缺血模型，術(shù)后3個(gè)月海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)CA1、CA3區(qū)及DG內(nèi)NR2B的表達(dá)明顯減少[8]，提示學(xué)習(xí)記憶能力下降可能與NR2B減少致神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)擬血管性癡呆大鼠（雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎模型）學(xué)習(xí)記憶的影響，人參皂苷Rg2可劑量依賴性地增加大鼠自發(fā)性活動(dòng)，顯著改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，與其有效調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酸受體亞基基因的表達(dá)，恢復(fù)失衡的谷氨酸能系統(tǒng)有關(guān)[9]。電針VD大鼠可提高海馬神經(jīng)突觸密度，增加海馬神經(jīng)突觸的谷氨酸、NMDA受體表達(dá)的數(shù)量，從而促進(jìn)促進(jìn)海馬LTP，改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

因此，目前認(rèn)為在缺血缺氧等病理狀態(tài)下學(xué)習(xí)記憶的改變與NMDA受體各亞基的變化有一定的關(guān)系。NMDA受體在腦缺血的急性期表達(dá)增高，介導(dǎo)興奮毒性，其過度活化可能是導(dǎo)致腦缺血后學(xué)習(xí)和記憶障礙的一個(gè)重要因素；而在缺血后期，NMDA受體表達(dá)減低與學(xué)習(xí)記憶損害相一致，可能參與了學(xué)習(xí)記憶障礙的分子生物學(xué)機(jī)制。

2 衰老及其它病理狀態(tài)下NMDAR改變與學(xué)習(xí)記憶功能

由于NMDA受體與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，在許多以學(xué)習(xí)記憶能力減退為主要特征的疾病中也發(fā)現(xiàn)了NMDA受體的不同改變。宮內(nèi)低水平鉛暴露大鼠，成年后海馬齒狀回LTP的幅度顯著降低，CA1、DG區(qū)NR2AmRNA表達(dá)明顯降低[10]。通過建立仔鼠低水平鉛暴露模型研究發(fā)現(xiàn)，慢性鉛暴露可致仔鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，海馬NR2A蛋白表達(dá)水平下降(2～4W)[11]。提示鉛通過影響NMDA受體參與學(xué)習(xí)記憶障礙的分子機(jī)制。AD模型大鼠術(shù)后2周，水迷宮潛伏期顯著延長(zhǎng)，LTP誘導(dǎo)障礙，NMDA受體mRNA表達(dá)顯著降低[12]，提示NMDA受體參與AD學(xué)習(xí)記憶障礙和癡呆形成。近年來還發(fā)現(xiàn)，NMDA受體在痛覺的中樞敏化和疼痛持續(xù)中起重要作用，NMDA受體功能的增強(qiáng)還成為運(yùn)動(dòng)易化學(xué)習(xí)記憶功能的必要步驟。硫化氫可減少嗎啡依賴大鼠NMDA受體NR1亞基蛋白表達(dá)，改善嗎啡依賴大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力[13]。H2S的調(diào)節(jié)作用可能是通過易化海馬CA1區(qū)海馬長(zhǎng)時(shí)程記憶增強(qiáng)(LTP)來調(diào)節(jié)NMDA受體表達(dá)，從而增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)，選擇性地增強(qiáng)NMDA受體的功能。電磁脈沖照射后，機(jī)體可能通過某種途徑激活了NMDA-R1mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯,合成新的受體分子以適應(yīng)學(xué)習(xí)記憶功能的需要[14]。所以說，NMDA受體在衰老及其他病理狀態(tài)下，也不同程度上參與了學(xué)習(xí)記憶變化。

總之，NMDA受體是由多種亞單位組成的受體復(fù)合物，參與機(jī)體的各種正常生理過程如突觸可塑性的形成及參與學(xué)習(xí)記憶的過程；在腦損傷、神經(jīng)退行性疾病等病理情況下各亞單位隨之發(fā)生不同的變化，參與學(xué)習(xí)記憶障礙的病理損害過程。

[1]Sakurada K,Masu M,Nakanishi S.Alteration of Ca2+permeability and sensitivity to Mg2+and channelblockers by a single amino acid substitution in the N-methyl-D-aspartate receptor[J].Biol Chem,1993, 268(1):410-415.

[2]Howland JG,Wang YT.Synaptic plasticity in learning and memory: stress effects in the hippocampus[J].Prog Brain Res,2008,169(1): 145-158.

[3]Stramiello M,Wagner JJ.NMDA receptor-mediated enhancement of LTP requiresPKA,Src family kinases,and NR2B-containing NMDARs[J].Neuropharmacology,2008,55(5):871-877.

[4]Kumar A,Zou L,Yuan X,eta1.N-methyl-D-aspartate receptors:transient loss of NR1/NR2A/NR2B subunits after traumatic brain injury in a rodentmodel[J].NeurosciRes,2002,67(6):781-786.

[5]劉志安,徐鐵軍.NMDA受體亞單位NR2A和NR2BmRNA在缺血大鼠海馬的表達(dá)及其與細(xì)胞凋亡的關(guān)系[J].中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志, 2004,20(2):129-133.

[6]林穗金,王瑋.電針對(duì)血管性癡呆大鼠海馬NMDAR-2BmRNA表達(dá)及學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].針劑研究,2008,33(5):301-305.

[7]何雨,張昱,馬飛煜.血管性癡呆大鼠N-甲基-D-天冬氨酸-2B受體變化機(jī)制的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2007,24(2):186-188.

[8]沈瑞樂,郭鐵,滕軍放.慢性腦缺血老齡大鼠海馬NMDA受體亞單位NR2B表達(dá)的特征[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2008,11（10）：35-37.

[9]張荔,潘志遠(yuǎn),金毅,等.人參皂苷Rg2對(duì)擬血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(3):276-282.

[10]張軍,呂京,崔濤,等.宮內(nèi)鉛暴露降低海馬NMDAR-2AmRNA表達(dá)及影響成年后大鼠海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)[J].衛(wèi)生研究,2001,30(1):4-7.

[11]高明奇,張?zhí)毂?周彬.慢性鉛暴露對(duì)仔鼠腦海馬NMDAR受體蛋白表達(dá)的影響[J].毒理學(xué)雜志,2005,19(3):178-180.

[12]商秀麗,薛一雪,蔡葵,等.阿爾茨海默病大鼠海馬N-甲基天冬氨酸受體和絲裂酶原激活蛋白激酶的表達(dá)[J].解剖學(xué)報(bào),2005,36(3): 241-245.

[13]秦偉,金寰,羅孝美,等.硫化氫對(duì)嗎啡依賴大鼠空間學(xué)習(xí)記憶及海馬NMDA受體表達(dá)的影響[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,34(5):453-456.

[14]張文彬,許倩,李玉紅,等.電磁脈沖對(duì)海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體mRNA表達(dá)的影響[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,26(4):258-260.

R588;R749.1

A

1008-4118（2014）02-0076-02

2014-03-25

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.02.31