王艷軍

噪聲危害已經(jīng)成為當(dāng)今世界各國主要的職業(yè)危害之一，噪聲污染已被認(rèn)為是世界七大公害之首，噪聲性聽力損失的防治成為各國關(guān)注和研究的重要課題。報道指出，噪聲性聽力損失的程度部分取決于受試者既往的噪聲接觸史，并觀察到以下現(xiàn)象:(1)反復(fù)的中等強(qiáng)度噪聲暴露所產(chǎn)生的暫時性聽閾偏移(temporary thresho1d shift，TTS)逐漸被削弱;(2)低強(qiáng)度非損傷性噪聲暴露可使聽覺系統(tǒng)對其后的高強(qiáng)度噪聲性聽損害產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。這兩種現(xiàn)象統(tǒng)稱為耳蝸韌化或噪聲習(xí)服，即由于非創(chuàng)傷性條件化噪聲的鍛煉，耳蝸對噪聲的損害產(chǎn)生了緩沖和抵抗作用。在豚鼠、沙鼠、栗鼠、小鼠以及人類等多個物種中均發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象［1］。習(xí)服現(xiàn)象產(chǎn)生的條件包括暴露方式、暴露的聲強(qiáng)度、暴露聲音的頻譜以及暴露持續(xù)的時間，在不同的動物種屬之間這些條件存在著差異。研究報道的實驗動物習(xí)服性暴露強(qiáng)度大多在較窄的范圍內(nèi)(85～100 dB)，目的使動物的聽覺系統(tǒng)經(jīng)受習(xí)服鍛煉而不致聽力損傷，強(qiáng)度越大，所保護(hù)的頻率范圍越寬。也有研究報道，習(xí)服暴露方式并不是習(xí)服效應(yīng)產(chǎn)生的決定因素，無論采用哪種暴露方式，習(xí)服效應(yīng)都能夠在一定的條件下產(chǎn)生。近年來，有關(guān)噪聲習(xí)服發(fā)生機(jī)制的報道較多，研究人員主要從以下幾個方面進(jìn)行了探索。

1 耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生改變

耳蝸毛細(xì)胞的機(jī)械－電能轉(zhuǎn)換及主動運(yùn)動均參與聽敏度的調(diào)節(jié)，毛細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的變化在噪聲習(xí)服機(jī)制研究中具有重要意義［2］。但對于這些改變與噪聲性聽力損失的關(guān)系及其變化機(jī)制尚不清楚。肌動蛋白是毛細(xì)胞的主要骨架蛋白，在行使其功能時大都以聚合體絲束肌動蛋白(fi1amentous actin，F(xiàn)－actin)的形式出現(xiàn)，F(xiàn)－actin 是毛細(xì)胞能動性的物質(zhì)基礎(chǔ)，與毛細(xì)胞的晚期病理改變有關(guān)。Hu BH等［3］報道預(yù)先暴露于0.5 Hz倍頻程寬帶噪聲90 dB聲壓級(sound pressure 1eve1，SPL)6 h/d，連續(xù)10 d，能夠使耳蝸組織內(nèi) F－actin 表達(dá)降低，且其降低在噪聲習(xí)服停止5 d后最為明顯，這一結(jié)果也與條件噪聲暴露停止5 d后其保護(hù)效應(yīng)最大是相對應(yīng)的。這種降低可能會導(dǎo)致外毛細(xì)胞纖毛的剛性減弱而韌性增加，從而可以耐受高強(qiáng)度噪聲的損害。Hongyan Zuo等［4］報道，預(yù)先暴露于寬帶噪聲92 dB SPL，4 h/d，連續(xù)7 d，能夠增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)F－actin、熱休克蛋白70(HSP70)和鈣調(diào)蛋白(CaM)的合成，降低強(qiáng)噪聲所致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。毛細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架系統(tǒng)的加強(qiáng)及胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持，可減少其后強(qiáng)噪聲損傷暴露引起的毛細(xì)胞缺失，對聽力損失產(chǎn)生保護(hù)作用。HSP70在噪聲習(xí)服中的作用機(jī)制，可能為一方面加速蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞損傷的修復(fù);另一方面維持胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞骨架蛋白系統(tǒng)的自穩(wěn)，保證細(xì)胞功能的正常發(fā)揮。不同的損傷刺激模式對F－actin的表達(dá)的影響可能不同，有的研究結(jié)果表明噪聲習(xí)服后F－actin表達(dá)降低，有的結(jié)果表明F－actin表達(dá)增強(qiáng)，其在耳蝸保護(hù)效應(yīng)中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2 耳蝸毛細(xì)胞主動性發(fā)生改變

近年來研究證明，耳蝸外毛細(xì)胞(OHC)有主動活動能力，其自身生理學(xué)及功能的改變對于研究噪聲習(xí)服現(xiàn)象的生物學(xué)基礎(chǔ)是非常有用的。OHC可能起著獲得對高強(qiáng)度聲壓的適應(yīng)性以及控制基底膜阻尼聲特性的作用，故習(xí)服暴露后聽覺系統(tǒng)對噪聲敏感性下降可能與毛細(xì)胞的主動活動有關(guān)。彭建華等［5］報道，采用 90 dB SPL，8 h/d，習(xí)服暴露連續(xù) 14 d，豚鼠耳蝸低頻段(1～3 Hz)畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emission，DPOAE)各強(qiáng)度段幅值升高，尤以在高強(qiáng)度段(50～70 dB SPL)升高的幅度較大;在高頻段DPOAE幅值在各個強(qiáng)度均出現(xiàn)輕度下降，表明習(xí)服暴露可以使豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞低頻段的主動性增強(qiáng)。耳蝸外毛細(xì)胞的主動能動性是耳蝸產(chǎn)生耳聲發(fā)射的基礎(chǔ)，耳蝸主動性源自細(xì)胞膜外側(cè)壁上的馬達(dá)蛋白prestin構(gòu)象的改變，噪聲習(xí)服后這種耳蝸生理習(xí)性的改變可能與其保護(hù)機(jī)制相關(guān)［6］。Prestin蛋白是外毛細(xì)胞電運(yùn)動及機(jī)械－電換能作用所必須的分子基礎(chǔ)，同時外毛細(xì)胞電動性過程也伴隨細(xì)胞軸向勁度(stiffness)的變化，驅(qū)動產(chǎn)生耳蝸放大器作用，提高聽覺的敏感性、頻率選擇性。噪聲習(xí)服后，耳蝸外毛細(xì)胞主動性的升高可能與prestin蛋白表達(dá)改變有關(guān)，具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

3 內(nèi)源性抗氧化能力增加

噪聲性聽力損失的程度與耳蝸的代謝有關(guān)，研究認(rèn)為習(xí)服暴露過程中的耳蝸代謝活動增強(qiáng)可能為毛細(xì)胞的易損性提供了保護(hù)的生化基礎(chǔ)，進(jìn)而對聽覺損傷產(chǎn)生一定的抵抗力。報道較多的是噪聲引起的過氧化反應(yīng)與耳蝸損傷有關(guān)。強(qiáng)噪聲引起耳蝸組織氧自由基大量產(chǎn)生，耳蝸內(nèi)含有高濃度的抗氧化酶類，當(dāng)產(chǎn)生的自由基超過了耳蝸的抗氧化酶系的清除能力時，氧化－抗氧化平衡被打破，造成耳蝸內(nèi)大量自由基的產(chǎn)生和堆積，可以造成毛細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA、細(xì)胞表面受體和抗氧化酶損傷，引起細(xì)胞死亡和缺失，最終引起進(jìn)行性聽力損傷。研究報道，90 dB SPL、中心頻率為0.5 kHz的一個倍頻程噪聲下連續(xù)暴露10 d，每天6 h，習(xí)服后再暴露于強(qiáng)噪聲環(huán)境，與單純強(qiáng)噪聲暴露組相比，動物耳蝸中的超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)活力明顯增強(qiáng)，丙二醛(MDA)的含量降低。SOD、CAT和GSH－Px是體內(nèi)最重要的超氧陰離子自由基清除劑，其含量的高低間接反應(yīng)了機(jī)體清除自由基的能力。MDA是細(xì)胞內(nèi)氧自由基攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸的產(chǎn)物，組織內(nèi)MDA含量是細(xì)胞活性氧堆積水平和細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo)。噪聲習(xí)服可以提高耳蝸抗氧化酶的活力，減輕自由基造成的膜脂質(zhì)過氧化損傷，從而產(chǎn)生聽力保護(hù)［7］。Harris KC等［8］報道，自由基的生成需要體內(nèi)氧化酶系統(tǒng)的催化反應(yīng)，其中最具代表性的是煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)系統(tǒng)。習(xí)服噪聲的暴露，可能通過抑制體內(nèi)氧化酶系統(tǒng)，一方面使P47phox磷酸化水平降低，從而降低了NADPH氧化酶的活化水平，減少了活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，另一方面，習(xí)服噪聲的暴露抑制了一氧化氮合酶(iNOS)的生成，減少一氧化氮(NO)的大量生成而抑制了NO自由基的生成，從而減輕了耳蝸組織在強(qiáng)噪聲暴露后的損傷。

4 耳蝸橄欖束自控系統(tǒng)發(fā)生改變

耳蝸橄欖束(o1ivo coch1ear bund1e，OCB)是聽覺傳導(dǎo)的下行纖維，是一種具有反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的自控系統(tǒng)，可以通過增加耳蝸的阻抗，減弱聽覺傳入性活動，高頻電刺激交叉的耳蝸橄欖束可降低耳蝸受刺激后的TTS。目前認(rèn)為，內(nèi)側(cè)耳蝸傳出神經(jīng)系統(tǒng)具有聽覺易感性方面的可塑性，并且很大程度上依賴其暴露史，傳出纖維對閾移的影響可能通過外毛細(xì)胞實現(xiàn)。Le Pre11 CG等［9］研究表明，損傷性噪聲刺激導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放，對外側(cè)耳蝸橄欖狀復(fù)合體產(chǎn)生興奮性毒性，可導(dǎo)致聽神經(jīng)活性降低。有文獻(xiàn)報道，酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元在耳蝸外側(cè)橄欖狀復(fù)合體各部位均有分布。損傷性噪聲暴露導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞酪氨酸羥化酶表達(dá)水平降低。噪聲習(xí)服暴露導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成增加，蛋白激酶活性增加，促進(jìn)耳蝸外側(cè)輸出系統(tǒng)和橄欖狀復(fù)合體酪氨酸羥化酶的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致外側(cè)輸出系統(tǒng)多巴胺生成增加，多巴胺對聽覺神經(jīng)的活性產(chǎn)生緊張性抑制作用，從而保護(hù)內(nèi)耳毛細(xì)胞傳入神經(jīng)(樹突)免受噪聲刺激引起的興奮性毒性。

5 影響耳蝸毛細(xì)胞凋亡進(jìn)程

噪聲性聽覺損失耳蝸的形態(tài)學(xué)改變主要是毛細(xì)胞的死亡缺失。Hu BH等［10］研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)噪聲暴露后早期存在外毛細(xì)胞的核固縮及DNA斷裂現(xiàn)象，這種外毛細(xì)胞的凋亡在暴露2 d后仍然存在，證實噪聲暴露后早期，引起毛細(xì)胞死亡的機(jī)制之一是細(xì)胞凋亡。由此可以認(rèn)為，如果阻斷了早期的毛細(xì)胞凋亡途徑，就可能有效防止噪聲對耳蝸的損傷，習(xí)服對強(qiáng)噪聲所致聽覺損傷的保護(hù)機(jī)制可能與條件噪聲阻斷了毛細(xì)胞凋亡途徑、促進(jìn)損傷修復(fù)有關(guān)。Niu X等［11］研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度的噪聲暴露可以引起外毛細(xì)胞內(nèi)線粒體向細(xì)胞漿釋放過多的細(xì)胞色素C，同時Bc1－2表達(dá)下降，習(xí)服暴露可能通過使Bc1－2表達(dá)上調(diào)，抑制細(xì)胞色素C的釋放而有效阻斷毛細(xì)胞凋亡的啟動。Izzo AD等［12］報道，噪聲暴露后耳蝸cfos基因表達(dá)增高，且耳蝸核c－fos蛋白的表達(dá)水平與噪聲刺激強(qiáng)度呈正相關(guān)，即在c－fos癌基因蛋白產(chǎn)物表達(dá)較高時，聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response，ABR)反映出的聽閾損失較重。這提示c－fos蛋白樣免疫反應(yīng)陽性產(chǎn)物的表達(dá)與耳蝸毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)等結(jié)構(gòu)的損傷修復(fù)存在一定的相關(guān)性。噪聲習(xí)服可能通過影響耳蝸核c－fos蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)毛細(xì)胞損傷修復(fù)，發(fā)揮聽覺保護(hù)作用，具體機(jī)制還有待于深入研究。

6 改善耳蝸微循環(huán)

耳蝸微血管存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，影響因素包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、局部調(diào)節(jié)、藥物、代謝產(chǎn)物和血液成分等。強(qiáng)噪聲刺激引起的耳蝸微循環(huán)障礙，內(nèi)耳供血不足，局部缺血缺氧，造成耳蝸內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，被認(rèn)為是噪聲性聽力損失的發(fā)病機(jī)制之一。應(yīng)用改善微循環(huán)藥物治療在臨床上取得良好的療效。Attanasio G等［13］應(yīng)用多普勒技術(shù)觀察沙鼠噪聲習(xí)服效應(yīng)中耳蝸血流變化，發(fā)現(xiàn)在85 dB，4 kHz，每天6 h的條件暴露，持續(xù)10 d的習(xí)服訓(xùn)練中，開始的4 d，耳蝸的血流減少，4 d之后耳蝸的血流急劇增加。說明習(xí)服效應(yīng)中耳蝸血流的增加可能是抵抗更強(qiáng)噪聲暴露的機(jī)制之一。習(xí)服噪聲暴露引起的耳蝸組織缺氧程度不足以造成細(xì)胞損傷，而是造成天冬氨酸羥化酶(FIH－1)活性抑制，可以使耳蝸組織缺氧誘導(dǎo)因子(HIF－1a)表達(dá)顯著上調(diào)

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