孫 姬，張俊峰

(上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201900)

高密度脂蛋白亞型與動脈粥樣硬化性心腦血管病的研究進(jìn)展

孫 姬，張俊峰

(上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201900)

血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，隨著對HDL-C的深入研究，發(fā)現(xiàn)其抗動脈粥樣硬化的作用可能與HDL-C的功能異常有關(guān)，HDL-C的功能異常表現(xiàn)在其有多種亞型，HDL亞型異?？赡芘c動脈粥樣硬化性心腦血管病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

高密度脂蛋白膽固醇；亞型；動脈粥樣硬化性心腦血管病

血脂異常是動脈粥樣硬化性心腦血管病的重要危險因素，佛明漢姆心臟研究(Framingham Heart Study)證實(shí)動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生與患者血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈負(fù)相關(guān)，是獨(dú)立于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以外的危險因素[1]。但隨著對HDL-C及其載脂蛋白參與抗動脈粥樣硬化和血管保護(hù)機(jī)制的深入研究，人們認(rèn)識到僅僅通過升高HDL-C水平并不能達(dá)到減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的目的，HDL-C抗動脈粥樣硬化的作用可能與其質(zhì)(功能異常)有明顯相關(guān)性，而HDL-C的功能異常表現(xiàn)在其有多種亞型，因此對不同HDL亞型進(jìn)行干預(yù)可能是減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的有效途徑。

1 HDL-C亞型、HDL-C功能、失功能HDL與動脈粥樣硬化

HDL-C是血液中密度最高、顆粒最小的脂蛋白，由肝臟和小腸分泌產(chǎn)生，其密度為1.063～1.210 kg/L，主要由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成。有研究表明，HDL的蛋白成分極為復(fù)雜，其中載脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)ApoA-Ⅰ的含量最為豐富，可分為6個亞類，此外還含有ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoAvV、ApoC-Ⅰ、ApoC--Ⅱ、ApoC-Ⅲ和ApoE[2]。ApoD、ApoJ、ApoM、血清淀粉狀蛋白A和血清淀粉狀蛋白AIV也是HDL的組成成分。HDL-C可分為不同的亞型，應(yīng)用雙向電泳免疫印跡法可將HDL分為小顆?；驁A盤狀的preB-HDL(preB1-HDL、preB2-HDL)和球形的a-HDL(HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a、HDL2b)[3]，并且HDL-C通過由preB1-HDL→preB2-HDL→HDL3→HDL2的遞變代謝而成熟。正常人血漿中的主要成分是HDL2和HDL3。根據(jù)HDL-C所含的脂質(zhì)、載脂蛋白、酶以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的數(shù)量與質(zhì)量不同，各亞型的功能亦有所不同。

不同的HDL-C亞型在功能上存在差異，受多種因素的影響。Khera等[4]研究HDL功能與冠心病關(guān)系后認(rèn)為HDL-C水平與HDL-C的功能并不一致。最近的蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HDL中含有多達(dá)65種蛋白成分，按功能可分為六大類：①與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的蛋白；②炎癥標(biāo)志物蛋白；③免疫系統(tǒng)蛋白和補(bǔ)體因子；④生長因子和受體/激素結(jié)合蛋白；⑤止血和血栓相關(guān)蛋白；⑥其他蛋白[5]。其中主要的功能蛋白為ApoA-Ⅰ，ApoM是新近受到關(guān)注的另一種重要蛋白，與ApoA-Ⅰ一樣，對HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能起重要作用[6]。

HDL-C抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要包括膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和非膽固醇依賴方式兩方面。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(Reverse cholesterol transport，RCT)主要通過兩個途徑：一是通過B1型清道夫受體(SR-B1)，二是通過膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)將膽固醇酯(CE)轉(zhuǎn)運(yùn)給含ApoB的脂蛋白，再由肝臟攝取。而HDL-C的其他生物活性包括抗氧化、抗炎、抗血栓形成/致纖溶作用、血管保護(hù)等均具有抗動脈粥樣硬化作用[7]。但也有研究提示，在手術(shù)、應(yīng)激及慢性炎癥等非正常情況下，HDL的結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變而導(dǎo)致其功能異常，即成為失功能HDL(Dysfuctional HDL)[8]。dyHDL不但會失去抗AS的作用，反而會表現(xiàn)為促炎、促氧化、抑制RCT等致AS作用。

dyHDL導(dǎo)致AS的機(jī)制目前認(rèn)為主要有以下幾點(diǎn)：(1)蛋白質(zhì)組成成分變化。在某些炎癥、應(yīng)激、及代謝性疾病狀態(tài)下，患者血清HDL中的淀粉樣蛋白A(SAA)和血漿銅藍(lán)蛋白增多，ApoA-Ⅰ、對氧磷酶1 (PON-1)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)和卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)減少。SAA取代ApoA-Ⅰ會降低ApoA-Ⅰ介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用及其抗氧化作用[9]。HDL的抗氧化活性與PON-1也相關(guān)，Mackness等[10]在動物模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)消融的PON-1基因具有促炎、促AS的活性；而在人類過表達(dá)的PON-1具有抗炎、抗AS的活性。(2)脂質(zhì)成分的變化。HDL功能主要由Apo和相關(guān)酶決定。dyHDL含有比LDL更高水平的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物[11]，dyHDL可能促進(jìn)脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)移至富含ApoB的脂蛋白，且促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)氧化，從而促進(jìn)AS。此外，HDL失功能時血漿膽固醇酯減少，三酰甘油增多，一方面增加脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；另一方面會使CETP活性增強(qiáng)，LCAT活性降低，最終導(dǎo)致小顆粒的preB-HDL和HDL3水平增高，而大顆粒的HDL2水平下降，從而降低對心腦血管的保護(hù)作用。(3)酶類對HDL主要是Apo的修飾。HDL中ApoA-Ⅰ占70%，髓過氧化物酶(MPO)是動脈壁氯化活性氧類的主要來源，血漿ApoA-Ⅰ是MPO選擇性的目標(biāo)，可使ApoA-Ⅰ特異位點(diǎn)氯化和硝化，影響其本身的性質(zhì)和HDL的功能。研究顯示ApoA-Ⅰ的氧化修飾，尤其是MPO途徑的氯化，極大減弱了ApoA-Ⅰ通過腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體1(ABCA1)途徑促進(jìn)膽固醇流出的能力[12]。此外經(jīng)MPO氧化產(chǎn)生的次氯酸HOC1-HDL能減弱內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的表達(dá)及活性，使NO的產(chǎn)生減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)最終促進(jìn)AS的發(fā)生。

2 高密度脂蛋白亞型與冠心病

Wilcon等[13]研究顯示，HDL-C每減少0.26 mmol/L (10 mg/dl)可使男性的冠心病(CHD)死亡率增加19%、女性增加28%。同時該研究證明，約40%的CHD事件發(fā)生在血漿HDL-C正常的人群中。這說明HDL-C不僅在量上與CHD有相關(guān)性，而且在質(zhì)上也與CHD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

CHD患者存在RCT作用減弱及HDL-C成熟受阻，表現(xiàn)為患者血清中小顆粒preB-HDL、HDL3水平升高而成熟的大顆粒HDL2水平下降[14]，HDL亞型分布的改變可能參與了冠心病的發(fā)生。(1)HDL2及HDL3與CHD危險性的關(guān)系不盡相同，HDL2主要參與RCT過程，而HDL3主要有強(qiáng)大的抗氧化抗炎及抗細(xì)胞凋亡的作用。早年的大多數(shù)研究支持低水平的HDL2與CHD的風(fēng)險增加更為密切[15]，近年來一些研究報(bào)道HDL3比HDL2能更有效防止動脈硬化，這主要是因?yàn)镠DL3比HDL2抗LDL氧化的作用更強(qiáng)[16]，在血清中含量比較穩(wěn)定，且富含鞘磷脂1磷酸(S1P)這一關(guān)鍵抗凋亡分子[17]。(2)高水平的preB1-HDL與CHD及心肌梗死的風(fēng)險密切相關(guān)[18]，其機(jī)制不明，只是研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者preB1-HDL水平高而LCAT活性較低[19]，這種現(xiàn)象可能與動脈炎癥局部ApoA-Ⅰ的氧化修飾有關(guān)。(3)HDL-C功能的異質(zhì)性與所含載脂蛋白組成及量密切相關(guān)。其中ApoA-Ⅰ約占70%，ApoA-Ⅱ約占20%[20]，ApoA-Ⅰ能促進(jìn)ABCA1和LCAT的活性，且是SR-B1的配體，在HDL-C的RCT中起重要作用，對CHD的發(fā)生風(fēng)險更具預(yù)測價值[21]，而CHD患者ApoA-Ⅰ氧化修飾明顯增加，氧化的ApoA-Ⅰ膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用明顯降低。ApoA-Ⅱ目前在動物試驗(yàn)中的矛盾結(jié)果使得其抗AS與促AS的作用存在爭議。此外，ApoC-Ⅱ、ApoC-Ⅲ、ApoB100濃度增高時會致小顆粒HDL增加，大顆粒HDL水平下降，而只有成熟的大顆粒HDL才具心血管保護(hù)作用。一項(xiàng)由哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生(HSPH)進(jìn)行的研究表明ApoC-Ⅲ可能增加心臟疾病風(fēng)險。目前ApoA-Ⅳ的作用尚不清楚，傾向于ApoA-Ⅳ在ABCA1調(diào)解下促進(jìn)膽固醇流出，并發(fā)揮抗炎、抗氧化作用來抗AS[22]。此外，在冠心病患者血漿和AS病變中HDL2的ApoE減少，而HDL3的ApoE增多。

3 高密度脂蛋白亞型與動脈粥樣硬化性腦梗死

同CHD一樣，動脈粥樣硬化是腦梗死(CI)發(fā)病機(jī)制的首要因素。但關(guān)于HDL-C水平及HDL-C亞型分布與CI關(guān)系的研究相對較少。

很多流行病學(xué)研究證實(shí)血清HDL-C的水平與卒中風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。檀香山心臟病項(xiàng)目[23]、動脈粥樣硬化風(fēng)險的社區(qū)研究(ARIC)[24]等大多數(shù)研究顯示血清HDL-C水平與缺血性腦卒中呈顯著負(fù)相關(guān)。但最近發(fā)表的一篇關(guān)于HDL與卒中風(fēng)險的系統(tǒng)綜述則表明HDL水平與卒中風(fēng)險或頸動脈硬化的負(fù)相關(guān)關(guān)系仍有待明確[25]。

與CHD患者一樣，CI患者同樣存在RCT作用減弱及HDL-C成熟受阻，HDL亞型分布的改變可能參與了CI的發(fā)生，但兩者之間相關(guān)性的研究較少。(1)國外有文獻(xiàn)認(rèn)為CI中血脂的改變主要是甘油三脂(TG)增高和HDL2降低。研究發(fā)現(xiàn)TG水平對HDL的組成分布有重要影響，TG增高會引起LCAT和脂蛋白酯酶(LPL)活性減弱，導(dǎo)致HDL成熟受阻，preB-HDL增多，HDL2減少[26]；此外，TG增高和CETP活性明顯增高可導(dǎo)致HDL2→HDL3途徑增強(qiáng)，最終HDL2含量明顯減少[27]。(2)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明隨著ApoA-Ⅰ水平升高HDL2a增加的尤為明顯，流行病學(xué)資料顯示，ApoA-Ⅰ水平降低與腦梗死高度相關(guān)，尤其在男性患者中更為明顯。ApoB是血漿LDL主要的載脂蛋白，具有刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化的作用，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成而導(dǎo)致AS形成。瑞典的AMORIS前瞻性研究顯示ApoB/ApoA-Ⅰ比值與其他任何血脂指標(biāo)相比，是所有缺血性事件中最強(qiáng)、最特異的指標(biāo)[28]。血漿中約50%的ApoC-Ⅲ存在于HDL中，對TG水平有重要調(diào)節(jié)作用[29]，作為富含TG的脂蛋白代謝標(biāo)志物，ApoC-Ⅲ濃度與TG水平呈正相關(guān)，而腦梗死的危險性隨血漿TG的濃度升高而增加。

4 展望

隨著人類老齡化進(jìn)程的加速，心腦血管病已成為威脅人類健康的第一殺手。脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化性心腦血管病的重要環(huán)節(jié)，關(guān)于HDL亞型分布及功能與CHD的研究相對較多，而與CI的研究相對較少，雖已有研究證實(shí)對HDL亞型及功能的干預(yù)可能是進(jìn)一步減少心腦血管事件的有效靶點(diǎn)，但在相關(guān)的研究中仍存在許多未知及矛盾，因此期待能有更多科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖狙芯繛檫M(jìn)一步減少心腦血管事件找到更具針對性的理論研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0511

2013-10-20)

張俊峰。E-mail：zhangjf1222@aliyun.com