張瑋芳，彭大為

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口市人民醫(yī)院腫瘤化療科，海南 ?？?570208)

進展期胃癌分子靶向治療的研究進展

張瑋芳，彭大為

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤化療科，海南 海口 570208)

胃癌是目前全球癌癥死亡的第二大原因，早期診斷困難，傳統(tǒng)的手術(shù)和放化療治療進展期胃癌的有效率低。隨著對腫瘤發(fā)病機制研究的不斷深入，分子靶向治療成為腫瘤治療的發(fā)展趨勢。這些靶向治療策略主要包括：HER2單克隆抗體、表皮生長因子受體抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR抑制劑、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)抑制劑/c-Met抑制劑/IGF-1R抑制劑/HSP90抑制劑等。本文就進展期胃癌近年來分子靶向治療的研究結(jié)果及相關(guān)進展做一綜述。

胃癌；分子靶向治療

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排名第四，死亡率高居第二位[1]。近年來分子靶向治療成為繼手術(shù)、化療、放療后的一種新的治療手段，具有高效、低毒等特點，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外的最新研究結(jié)果，就進展期胃癌分子靶向治療的最新進展簡要綜述。

1 表皮生長因子受體(Eidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑

EGFR(HER1)是廣泛分布于人體組織細胞膜上的一種多功能糖蛋白。目前研究發(fā)現(xiàn)EGFR在胃癌中高表達，陽性表達率40%～60%[2]。多因素分析表明，EGFR是獨立的不良預(yù)后因素[3]。EGFR激活后，啟動下游信號，最終導(dǎo)致DNA合成和細胞增殖。因此，抑制EGFR可防止腫瘤的發(fā)生[4]。

1.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子可逆性的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，可透過血腦屏障。一項多中心的Ⅱ期臨床研究表明[5]，拉帕替尼單藥治療進展期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌，臨床反應(yīng)率為11%，但此臨床試驗入組患者時未評價EGFR或HER2狀態(tài)，并不能真實反映拉帕替尼對HER2陽性患者的療效。2013年ASCO會議上報告了一項拉帕替尼(L)聯(lián)合卡培他濱加奧沙利鉑(CapeOx)治療HER2陽性晚期胃癌的大型雙盲隨機對照Ⅲ臨床試驗(TRIO-13/LOGiC研究)[6]，主要終點是總生存(OS)，次要終點是無進展生存(PFS)和總緩解率(ORR)。結(jié)果顯示：CapeOx+L相對于CapeOx+安慰劑的OS風(fēng)險比(HR)為0.91(95%置信區(qū)間0.73，1.12，P=0.35)；中位值分別為12.2個月和10.5個月。PFS的HR為0.86(95%置信區(qū)間0.71～1.04，P= 0.10)，中位值分別為6.0個月和5.4個月，ORR分別為53%和40%。

1.2 抗HER2單抗 代表藥物為曲妥珠單抗(赫賽汀)，是一種針對HER2人源化單克隆抗體。胃癌患者中HER2過表達[免疫組化方法(IHC)++/FISH+或IHC+++)]最早于1991年由Yonemura等[7]報道，此后越來越多的文獻表明胃癌患者存在HER2基因擴增或過表達比例為20%左右，是胃癌的獨立預(yù)后因素，過表達或擴增提示預(yù)后不良[8]。一項小型Ⅱ期臨床研究[9]表明HER2/ErbB2陽性的進展期胃癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗OS為35%(CR/PR)，SD為17%，DCR達52%。2009年ASCO會議上TOGA研究[10]是第一個證明靶向治療能延長晚期胃癌生存時間的全球大型Ⅲ期臨床試驗，在胃癌分子靶向治療中具有里程碑意義，其研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單獨化療組改善生存時間。曲妥珠單抗對于HER2陽性晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。TOGA試驗中曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑，2013年ASCO會議上報告了S-1和順鉑聯(lián)合曲妥珠單抗，同樣獲得了良好的療效和安全性。

1.3 抗EGFR單抗 西妥昔單抗(Rbitux，C225，Cetuxim)是嵌合型單克隆抗體，對EGFR具有高度的親和力和特異性。多項Ⅱ期臨床試驗研究西妥昔單抗聯(lián)合各種化療包括伊立替康、多西紫杉醇、順鉑、FOLFOX方案和FOLIFIRI方案在晚期胃癌患者中的療效，RR的變化從41%至69%，疾病進展時間(TTP)從5～8.5個月，OS從9～16.6個月[11]。2009年ASCO年會上報告了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑一線治療晚期胃癌的研究[12]，試驗結(jié)果顯示有效率為53.2%，疾病控制率(DCR)為85.1%，mTTP為5.23個月。在一項多中心、開放、隨機對照試驗(EXPAND試驗)[13]中，以氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)化療方案加西妥昔單抗一線治療晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組相比，主要終點指標(biāo)-無進展生存期(PFS)呈非顯著性下降，分別為4.4個月和5.6個月，風(fēng)險比(HR)為1.09(P=0.315 8)。患者在總生存期(OS)或客觀應(yīng)答率方面也未見受益：OS分別為9.4個月和10.7個月，最佳客觀應(yīng)答率分別為30%和29%?；颊叻謱臃治鼋Y(jié)果仍然如此。西妥昔單抗單藥治療晚期胃癌的并不明顯獲益。但值得注意的是西妥昔單抗組血液系統(tǒng)不良事件率略低。帕尼單抗(Panitumumab)是一種全人源化的抗EGFR單克隆抗體。與EGFR具有高度親和性，可同時阻斷EGF和TGF-α與之結(jié)合，且半衰期更長。在一項多中心、開放標(biāo)簽、雙盲隨機對照Ⅲ試驗(REAL-3試驗)[14]中，共納入了553名未經(jīng)治療的晚期食管-胃癌的患者，隨機分入標(biāo)準(zhǔn)劑量的表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱(ECO)組或者降低劑量的ECO聯(lián)合帕尼單抗組，結(jié)果帕尼單抗組與標(biāo)準(zhǔn)劑量ECO比，反而降低了總生存時間，其結(jié)果令人跌破眼鏡。

2 抗血管生成因子

血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在胃癌組織中常高表達，與胃癌的侵襲性、臨床分期和預(yù)后有關(guān)。

2.1 抗VEGF單克隆抗體 貝伐單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，其與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細胞受體結(jié)合，抑制其TKIs信號通路激活，從而可抑制內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成，延緩腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。AVAGAST試驗[15]是第一個前瞻性、隨機分配、雙盲、安慰劑對照的旨在研究卡培他濱順鉑聯(lián)合貝伐單抗在一線治療進展期GC的臨床效果和安全性的Ⅲ期國際臨床試驗。入組了774例初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或食管胃交界處腺癌患者，隨機分成XP(順鉑＋卡培他濱)聯(lián)合貝伐單抗組和XP聯(lián)合安慰劑組。順鉑連用6個周期，貝伐單抗和安慰劑在化療后繼續(xù)使用直至疾病進展，主要終點是OS。兩組患者的無進展生存期(PFS)分別為6.7個月和5.3個月，RR分別為46%和37%，OS分別為12.1個月和10.1個月，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析預(yù)后差的地區(qū)(如美國)從貝伐單抗組得到生存獲益最大，亞洲患者幾乎未觀察到生存獲益。Shah等[16]研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GC有一定的療效，患者的mPFS為12個月，mOS為16.2個月。另一項臨床研究[17]顯示，增加貝伐珠單抗后，晚期胃癌患者的mPFS和OR有顯著改善。

Ramucirumab(IMC-1121B)是一種全人源化的抗VEGF單克隆抗體。在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究(Regard研究)中[18]，入組了355例經(jīng)一線含鉑類和/或氟尿嘧啶化療后進展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌患者，隨機分為Ramucirumab聯(lián)合最佳支持治療組和安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組。研究顯示，雖存在高血壓、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)，但Ramucirumab提高了患者OS(12個月OS：18%vs11%)，同時延長了PFS(12周PFS：40%vs16%)。另一項多中心、隨機、雙盲、對照Ⅲ期研究(Rainbow研究)還在進行中。

2.2 抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑 舒尼替尼(sunitinib)是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。一項Ⅱ期臨床研究[19]顯示，舒尼替尼聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者可提高ORR(41.1%vs 14.3%)。2009年ASCO會議報道了AIO進行的舒尼替尼單藥治療多次化療失敗的轉(zhuǎn)移性胃/食管癌多中心臨床研究[20]，結(jié)果顯示其耐受性良好。舒尼替尼作為二線治療晚期胃癌已被應(yīng)用于Ⅱ期臨床試驗[21]，結(jié)果顯示舒尼替尼明顯增加了阿霉素、依托泊甙、5-氟尿嘧啶、順鉑在多藥耐藥胃癌細胞(SGC7901/VCR)的療效。此外，研究還表明，也可能有助于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性(MDR)。索拉非尼(Sorafenib)是另外一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制VEGFR-1和VEGFR-2的雙重活性。在胃癌的臨床研究中索拉非尼單藥較化療沒有顯示明顯的優(yōu)勢，但其與化療聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果仍值得期待。一項索拉菲尼聯(lián)合多西他賽、順鉑治療轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗研究[22]，入組的44例患者中，18例部分緩解，mOS和PFS分別為13.6個月和5.8個月，RR為41%，得到了令人鼓舞的結(jié)果。目前仍需進行Ⅲ期臨床研究來進一步驗證試驗結(jié)果。

mTOR是一個高度保守的絲氨酸/氨酸激酶，是P13K/kt通路的下游分子，此信號通路于胃癌中高度激活，調(diào)控細胞增殖、凋亡等生物過程。Yu等[23]研究表明，GC患者常伴有mTOR活性增高，患者體內(nèi)磷酸化的mTOR(p-mTOR)過表達是判斷GC預(yù)后的指標(biāo)，P13K/kt/mTOR通路可作為治療胃癌的潛在靶點。

RAD001(依維莫司)是口服的mTOR抑制劑。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗[24]報道了54例既往接受過1～2個化療方案失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，給予RAD001單藥治療，在可評價的53例患者中，DCR為55%，mPFS和OS時間分別為2.7個月和10.1個月。初步顯示依維莫司一般耐受性良好。目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

4 其他機制的靶向藥物

其他有潛力成為胃癌靶向治療的藥物包括：胰島素樣生長因子-I受體(IGF-IR)、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)、細胞凋亡促進劑、C-Met抑制劑、熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑、泛素-蛋白酶體通路抑制劑、COX抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。

5 展望

目前胃癌研究已進入了分子靶向治療時代，越來越多新的靶向藥物研發(fā)成功并取得令人矚目的療效，且安全性較好。在胃癌靶向治療的Ⅲ期臨床研究中，僅僅ToGA研究取得了總生存較化療聯(lián)合安慰劑組延長了2.7個月。進一步深入探索預(yù)測靶向治療的分子標(biāo)志物，實現(xiàn)指導(dǎo)臨床應(yīng)用，任重而道遠。隨著更多靶向藥物的研發(fā)以及大樣本隨機Ⅲ期臨床研究的開展，我們可獲得更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，必然能在胃癌領(lǐng)域獲得更多突破性的進展。我們完全有理由相信，分子靶向治療在進展期胃癌治療中將會有更廣闊的前景。

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Research progress of molecular targeted therapy for advanced gastric cancer.

ZHANG Wei-fang,PENG Da-wei.

Department of Oncology,Haikou Municipal Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University, Haikou 570208,Hainan,CHINA

Gastric cancer(GC)is currently the second leading cause of cancer death worldwide,and early diagnosis is difficult and the efficacy of surgery,radiotherapy and chemotherapy for advanced GC is poor.With the deepening of study on pathogenesis of tumor,molecular targeted therapy has become a trend for cancer therapy.These therapeutic strategies include targeting HER2 monoclonal antibody,EGFR signal transduction pathway,anti-angiogenesis, PI3k/Akt/mTOR pathway inhibitors,multityrosine kinase inhibitors,cyclin dependent kinase(CDK)inhibitors,matrix metalloproteinase inhibitors,c-Met inhibitors,IGF-1R inhibitors and HSP90 inhibitors.This article focuses on summarize the most recent the development of targeted therapy for advanced gastric cancer.

Stomach neoplasms;Molecular targeted therapy

R735.2

A

1003—6350（2014）09—1321—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0509

2013-11-04)

張瑋芳。E-mail：384953506@qq.com