孫 煜，孫良閣

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河南鄭州 450052)

慢性代謝性疾病包括代謝障礙和代謝旺盛等原因，是一組以肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、腦卒中等疾病為主的代謝性臨床癥候群。代謝性疾病是遺傳及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，在遺傳因素無明顯改變的背景下，環(huán)境因素顯得更為關(guān)鍵。許多研究將腸道微生物詮釋為環(huán)境因素影響宿主營養(yǎng)、代謝及免疫功能，對人體健康十分重要。本文綜述潛在的腸道益生菌通過不同生理學路徑正向調(diào)節(jié)代謝性疾病，為益生菌對代謝性疾病治療提供依據(jù)。

1 代謝性疾病的概述

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展以及營養(yǎng)、生活方式的迅速變化，肥胖、2型糖尿病等慢性代謝性疾病患病率激增，已成為影響國民健康最主要的威脅之一。近20年來，代謝性疾病患病率增加1倍，2004年公布的我國成人營養(yǎng)與健康調(diào)查資料顯示，我國有6千萬肥胖者、2億超重者、2千萬糖尿病患者和1.6億高血壓患者。代謝性疾病在我國已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。代謝性疾病的發(fā)生與很多因素有關(guān)，常見的高危因素包括遺傳因素、環(huán)境因素、不良生活方式，遺傳因素中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因包括20余個序列，不良生活方式包括體力活動不足、不健康飲食、吸煙、酗酒。

2 腸道菌群的概述

人類腸道寄居著104個的微生物，種類大于1 000種，被稱為人類“第二基因組”。在20世紀初，俄國科學家諾貝爾獎獲得者Metchnikoff將有利細菌的概念引入，他的書中提到“The Prolongation of Life”一詞，他指出一個人應該攝取大量有利的細菌，因為他們有許多益處提供給宿主，他設(shè)想今后存在一種以益生菌代替有害菌從而改善腸道菌群的技術(shù)。

2.1 分類 腸道微生物以結(jié)腸最為密集，不僅包括原核生物，也包含真核生物。已報道的腸道細菌包括200多種菌屬，800余菌種，7 000余菌株，17種菌門，其中以硬壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門為主。腸道益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌、腸球菌。

2.2 研究技術(shù) 因為現(xiàn)代分子微生物技術(shù)可以直接從糞便或活檢樣本中提取微生物DNA，定性或定量的描述腸道微生物種群，使得“腸道微生物群”的概念被人們接受。變性梯度凝膠電泳和限制片段長度多態(tài)性可以用來提供一個腸道微生物群概貌，而熒光原位雜交和實時PCR是用來瞄準特定細菌類群，屬或物種。幾年前，焦磷酸測序等尖端測序技術(shù)被引入，術(shù)語“宏基因組學”一詞被用于整個腸道微生物基因組測序研究。

3 益生菌對代謝性疾病的影響

3.1 相關(guān)性 國內(nèi)外均有研究表明腸道菌群與代謝性疾病相互影響。2007年LeRoith等人研究發(fā)現(xiàn)有一種大腸埃希菌產(chǎn)生胰島素樣物質(zhì)，這種物質(zhì)可與胰島素受體結(jié)合，改變其結(jié)構(gòu)，使真正的胰島素無法發(fā)揮作用。2011年中華內(nèi)分泌代謝雜志發(fā)表了一篇《阿卡波糖對2型糖尿病患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量的影響》，本文章顯示糖尿病患者經(jīng)過阿卡波糖治療后腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量下降，與脂多糖、Hs-CRP、晚期糖基化指數(shù)、BMI呈負相關(guān)，糞腸球菌與MCP-1、脂多糖、TNF-α、PAI-1、Hs-CRP、BMI、HbA1c 和年齡呈正相關(guān)(均 P＜0.01)［1］。

3.2 益生菌對高脂血癥的影響 全球范圍內(nèi)，高脂血癥引起的死亡人數(shù)是癌癥的2倍，交通事故的10倍，McGill［2］證實血清膽固醇水平與冠心病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，高脂血癥和動脈粥樣硬化是導致冠心病的主要原因。

St.Onge等［3］證實添加特殊乳酸桿菌的發(fā)酵乳制品通過增加膽汁酸的利用而影響血清膽固醇水平，在脂類代謝中，膠束增加腸道內(nèi)膽固醇的吸收，乳酸桿菌通過促進膽汁鹽形成膽酸，從而抑制膠束形成，減少膽固醇吸收。在膽固醇經(jīng)過肝腸循環(huán)過程中，乳酸桿菌產(chǎn)生共軛膽汁酸水解酶水解膽汁鹽，中斷膽汁酸的肝腸循環(huán)［4］。一個試驗顯示經(jīng)益生菌發(fā)酵食物喂養(yǎng)的20只老鼠血清膽固醇變化，實驗組10只喂養(yǎng)益生菌發(fā)酵食物及1%的膽固醇，對照組10只僅喂養(yǎng)1%的膽固醇，42 d后實驗組較對照組血清總膽固醇降低19%，低密度脂蛋白降低37%。另一項研究表明食物中添加益生菌后，患脂血癥的總血清膽固醇降低11.8%［5］。Pereira 等［6］在實驗中觀察具有體外降低膽固醇能力的益生菌，酵母菌KC5b在PH 2的膽汁酸中維持2 h活力，并能去除14.8 mg膽固醇/g(干重)的細胞培養(yǎng)基。研究表明，益生菌可作為一個適當?shù)姆椒ㄖ委煾咧Y，減少動脈硬化風險。

3.3 益生菌對糖尿病及高血壓的影響 觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病患者高血壓患病率為非糖尿病患者的1.5～3.0倍［7］，而高血壓患者2型糖尿病發(fā)病率是非高血壓患者的 2.5 倍［8］，Irving 等［9］證實胰島素抵抗、高血壓、空腹高血糖之間存在關(guān)聯(lián)。

一項實驗表明雙歧桿菌通過減少腸道內(nèi)毒素水平、改善黏膜屏障，減少系統(tǒng)性炎癥反應而降低糖尿病發(fā)病率［10］。另一項研究表明已服用降壓藥物的老年高血壓患者，通過攝入瑞士乳桿菌及釀酒酵母菌發(fā)酵酸奶8周后，舒張壓較安慰劑組明顯降低。在初治的高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，每日攝入150 ml發(fā)酵牛奶，可同時降低收縮壓和舒張壓［11］。Yadav等［12］發(fā)現(xiàn)益生菌能夠改善腸道菌群，在2型糖尿病患者中具有抗氧化、抗炎和抗高血脂的作用。這些調(diào)查結(jié)果顯示益生菌可作為胰腺β細胞保護膜，預防出現(xiàn)胰島素依賴型糖尿病以及降低糖尿病相關(guān)性高血壓。

3.4 益生菌對肥胖病的影響 肥胖病是指能量攝入超過消耗，導致體內(nèi)脂肪累積過多，達到危害健康的多種因素引起的慢性代謝性疾病。肥胖是可避免的不良健康狀況，在全世界呈流行趨勢，是一個獨立性疾病。

證據(jù)表明，高脂肪飲食可誘發(fā)腸道微生物群改變。動物模型顯示，高脂肪飲食可引發(fā)腸道炎癥、破壞腸道屏障功能、產(chǎn)生內(nèi)毒素，直接或間接改變功能神經(jīng)元，包括迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)元［13］。12名肥胖志愿者參與一個為期1 a的減肥計劃，他們被隨機分配到脂肪限制組、碳水化合物限制組、低卡路里飲食組，觀察比較12、26、52周每個人腸道菌群變化，結(jié)果顯示首先肥胖受試者較瘦者硬壁菌門增多，而擬桿菌門減少，其次隨著體質(zhì)量減少硬壁菌門減少，擬桿菌門增多，這種變化與飲食無關(guān)［14］。最近一次研究顯示加氏乳桿菌(LG2055)顯著減少腹部內(nèi)臟、皮下脂肪面積，降低體質(zhì)量、BMI、腰圍和臀圍及身體脂肪量［15］。這些結(jié)果說明益生菌可以改善肥胖狀態(tài)，但許多問題仍待闡明，如肥胖及腸道微生物群的因果關(guān)系。

4 結(jié)語與展望

許多研究已證實了益生菌對代謝性疾病存在影響，目前，進行中的研究包括:益生菌在臨床實用中緩解慢性腸道炎癥［16］，乳酸桿菌有益于女性泌尿生殖系統(tǒng)健康［17］。另外 Gilliland［18］發(fā)現(xiàn)經(jīng)常食用益生菌可降低罹患結(jié)腸癌的風險、腹瀉發(fā)生率、膽固醇水平，改善免疫系統(tǒng)。

本文綜述的益生菌通過不同的積極途徑介導代謝性疾病。如改善血脂、胰島素抵抗、葡萄糖耐量，減少內(nèi)毒血癥、炎性因子、氧化應激。這些發(fā)現(xiàn)提示使用膳食替代品如益生菌減少代謝性疾病的發(fā)生存在可能，并促進益生菌發(fā)酵乳制品及非乳制品行業(yè)的發(fā)展。乳酸菌作為典型的益生菌被廣泛的添加到藥物制劑和食物中。然而需要更多的研究來更確切的解釋其中的機制，保證其作為替代性治療的安全及穩(wěn)定性。

［1］劉海霞，李晶，劉奔.阿卡波糖對2型糖尿病患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(11):928-932.

［2］Murray，C J，Lopez，A D.Mortality by cause for eight regions of the world:Global burden of disease study［J］.Lancet，1977，349(9061):1269-1276.

［3］St-Onge M P，F(xiàn)arnworth E R，Jones P J.Consumption of fermented and nonfermented dairy products:effects on cholesterol concentrations and metabolism［J］.Am J Clin Nutr，2000，71(3):674-681.

［4］Rao D K，Cbawan C B，Pulusani S R.Influence of milk and Thermophilus milk on plasma cholesterol levels and hepatic cholesterogenesis［J］.Food Science，1981，(46):1399-1340.

［5］De Rodas B Z，Gilliland S E，Maxwell C V.Hypocholesterolemic action of Lactobacillus acidophilus ATCC and calcium in swine with hypercholesterolemia induced by diet［J］.J Dairy Sci，79(12):2121-2128.

［6］Anderson J W，Gilliland S E.Effect of Fermented milk(yogurt)containing Lactobacillus acidophilus L1 on serum cholesterol in hypercholesterolemic humans［J］.J Am Coll Nutr，1999，18(1):43-50.

［7］Arauz-Pacheco C，Parrott M A，Raskin P.The Treatment of Hypertension in Adult Patients with Diabetes［J］.Diabetes Care，2004，25(1):134-147.

［8］Gress T W，Nieto F J，Shahar E，et al.The atherosclerosis risk in communities，hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，2000，342(13):905-912.

［9］Irving R J，Walker B R，Noon J P，et al.Microvascular correlates of blood pressure，plasma glucose，and insulin resistance in health［J］.Cardiovasc Res，2002，53(1):271-276.

［10］Cani P，Delzenne N M，Amar J，et al.Role of gut microflora in the development of obesity and insulin resistance following high-fat diet feeding［J］.Pathol Biol，2008，56(5):303-309.

［11］Jauhiainen T，Collin M，Narva M，et al.Effect of long-term intake of milk peptides and minerals on blood pressure and arterial function in spontaneously hypertensive rats［J］.Ann Nutr Metab，2004，48(4):228-34.

［12］Yadav H，Shalini J，F(xiàn)rancesco M.Probiotics mediated modulation of gut flora might be biotherapeutical approach obesity and type 2 diabetes［J］.Metabolomics，2011，(2):23-24.

［13］De lartigue G，Barbier de La Serre C，Raybould H E.Vagal afferent neurons in high fat diet-induced obsesity;intestinal microflora，gut inflammation and cholecystokinin［J］.Physiol Behav，2011，105(1):100-105.

［14］Ley R E，Turnbaugh P J，Klein S，et al.Microbial ecology:human gut microbes associated with obesity［J］.Nature，2006，444(7122):1022-1023.

［15］Kadooka Y，Sato M，Imaizumi K，et al.Regulation of abdominal adiposity by probiotics(Lactobacillus gasseri SBT 2055)in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial［J］.Eur J Clin Nutr，2012，64(6):636-643.

［16］Mach T.Clinical usefulness of probiotics in inflammatory bowel disease［J］.J Physio Pharmacol，2006，57(9):23-33.

［17］Reid G.Probiotic Lactobacilli for urogenital health in women［J］.J Clin Gastroenterol，2008，42(8):s234-s236.

［18］Gilliland S E，Walker D K.Factors to consider when selecting a culture of Lactobacillus acidophilus as a dietary adjunct to produce a hypocholesterolemic effect in humans［J］.J Dairy Sci，1990，73(4):905-911.