陳靈，徐普

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院海南省口腔醫(yī)學(xué)中心口腔種植科，海南 ?？?570208）

血小板衍生生長因子-BB在口腔種植中的應(yīng)用研究進展

陳靈，徐普

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院海南省口腔醫(yī)學(xué)中心口腔種植科，海南 ?？?570208）

血小板衍生生長因子-BB(Platelet-derived growth factor，PDGF-BB)是PDGF的一個亞型，是廣泛存在于多種組織的多肽生長因子，可以通過促進成骨細胞的增殖和分化及抑制破骨細胞增殖和分化的雙重作用，促進口腔種植過程中骨組織的再生，同時還能促進軟組織的再生。本文就血小板衍生生長因子-BB修復(fù)組織缺損的作用作一綜述。

血小板衍生生長因子-BB；口腔種植；軟硬組織；組織再生

血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)是一種調(diào)節(jié)骨組織代謝的重要生長因子，對骨改建有雙向調(diào)節(jié)作用，對軟組織的愈合也有重要作用，為近年來研究和應(yīng)用較多的一種生長因子。重組人血小板衍生生長因子-BB(Recombinant human platelet-derived growth factor-BB，rhPDGF-BB)是一種通過基因工程技術(shù)合成的PDGF產(chǎn)品[1]，本文就其在口腔種植過程中修復(fù)組織缺損的作用綜述如下：

1 PDGF的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用

1.1 PDGF的化學(xué)結(jié)構(gòu)PDGF最初從血小板中分離，是相對分子質(zhì)量為28～35 kD的多肽，存在于多種組織中[2]。PDGF大約在40年前被發(fā)現(xiàn)，其家族由5個不同的二硫鍵連接的二聚體建立了由4個不同的基因編碼構(gòu)成的4條不同多肽鏈。四條多肽鏈共有5種PDGF亞型，分別為PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-C、PDGF-D，PDGF-BB的應(yīng)用目前相對較多[3]。

1.2 PDGF對軟硬組織的作用PDGF廣泛存在于骨組織中，在骨缺損修復(fù)及創(chuàng)傷愈合中起重要作用。PDGF不僅是結(jié)締組織細胞和某些其他類型細胞的主要有絲分裂原，還是一種強效促細胞趨化因子，能刺激成骨細胞、成纖維細胞等的分裂、增殖與遷移，并具有促進血管再生的能力[2，4-5]。同時，PDGF通過刺激成骨細胞生成護骨素(Osteoprotegerin，OPG)從而抑制破骨細胞的生成，減少骨組織的吸收[6]。PDGF對成骨細胞和破骨細胞的協(xié)同作用，可促進骨改建，刺激骨再生。此外，PDGF在軟組織的應(yīng)用可促進傷口愈合的作用已得到證實[5，7]。

1.3 rhPDGF-BB對軟硬組織的作用rhPDGF-BB是一種通過基因工程技術(shù)合成的PDGF產(chǎn)品[1]。相對于PDGF，rhPDGF-BB對軟硬組織的作用更加顯著。研究表明，rhPDGF-BB不僅是一種有效的傷口愈合劑，而且能夠提高軟組織愈合的速度及促進軟組織的增殖[8-9]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)rhPDGF-BB是骨再生過程中一種重要的生長因子，具有促進骨細胞增殖和成骨細胞分化的潛能[10]。

2 rhPDGF-BB對牙槽骨組織的作用

2.1 rhPDGF-BB在牙槽骨缺損修復(fù)中的作用牙槽骨缺損可由面部外傷、牙周腫瘤等原因引起，當牙槽骨缺損無法滿足種植體植入所需的周圍骨量時就需進行骨增量手術(shù)。在臨床存在嚴重的牙槽骨缺損時，一般不主張同期植入種植體和骨移植材料，通常先在缺牙牙位進行植骨，3～6個月后再植入種植體。一般來說，在骨缺損部位發(fā)生骨組織再生需要四個基本因素：充足的血液供應(yīng)、成骨相關(guān)細胞、支架或基質(zhì)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如生長因子[11]。隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，目前已發(fā)現(xiàn)使用生長因子能顯著改善與加快骨的形成[12]。Nevins等[13]在對16例拔牙窩頰側(cè)骨壁缺損患者進行骨組織再生的臨床對照試驗中使用礦物膠原骨替代物(MCBS)加rhPDGF-BB試驗，該組拔牙窩愈合情況最好，牙槽骨豐滿。5個月后，在種植體植入前進行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有新的骨組織形成，有足夠的骨量進行種植體植入。還有研究發(fā)現(xiàn)，rhPDGF-BB結(jié)合覆蓋螺絲和可吸收性膜能支持大塊骨缺損的修復(fù)，可見這種結(jié)合能應(yīng)用在牙槽骨缺損修復(fù)中[14]。

2.2 rhPDGF-BB在萎縮牙槽嵴修復(fù)中的應(yīng)用通常情況下，牙齒長時間缺失、局部感染及佩戴可摘義齒時的咀嚼壓力造成大量的牙槽骨吸收均可致牙槽嵴萎縮，導(dǎo)致可供骨量不足或牙槽嵴垂直或水平吸收，無法滿足種植體植入時牙槽嵴的高度和寬度，以致無法植入或植入后不美觀[15]，須通過各種骨增量技術(shù)，用來增高或增寬牙槽嵴。Funato等[16]對19例牙槽嵴嚴重萎縮的患者進行使用骨移植材料中混入rhPDGF-BB，并覆蓋可再吸收膠原膜，術(shù)后患者的牙槽嵴軟硬組織恢復(fù)良好。表明結(jié)合使用可吸收膠原膜和混有rhPDGF-BB骨移植材料來實現(xiàn)牙槽嵴增高。Nevins等[17]使用rhPDGF-BB結(jié)合同種異體移植物治療牙槽嵴缺損的研究中，臨床和組織學(xué)顯示新骨形成，說明使用rhPDGF-BB結(jié)合同種異體移植物可以修復(fù)牙槽嵴，有利于種植體的植入。臨床中有些患者由于上頜竇氣化或先天性上頜竇底位置過低，使上頜竇底與牙槽嵴頂之間距離不足，需通過上頜竇底提升術(shù)并結(jié)合植骨，以達到種植手術(shù)所需要的骨高度。Nevins等[18]將rhPDGF-BB結(jié)合無機牛骨礦物質(zhì)顆粒應(yīng)用于上頜竇提升術(shù)。6～8個月后，在所有接受治療的部位有骨組織再生，骨組織致密，能使上頜后牙區(qū)成功種植。

3 rhPDGF-BB在種植體周軟組織修復(fù)中的應(yīng)用

患者選擇種植修復(fù)方式，不僅僅要求義齒可以行使咀嚼發(fā)音功能，同時還要求恢復(fù)面部的協(xié)調(diào)美觀[19]。在前牙區(qū)，美學(xué)效果已成為種植修復(fù)成功的必備條件之一[20]。雖然現(xiàn)代修復(fù)技術(shù)和材料學(xué)已經(jīng)發(fā)展到很高水平，但是人工材料模仿的軟組織效果仍很不自然，只有種植體周圍自身軟組織才能達到理想的效果[19]。

種植體周圍軟組織的健康與種植修復(fù)后的功能和美學(xué)相互關(guān)聯(lián)，其美學(xué)效果取決于種植體周圍黏膜的健康和穩(wěn)定性[21]。一個成功的種植手術(shù)具有多方面的因素，不但需要足量牙槽骨的存在[22]，還取決于建立的軟組織屏障，以遮蔽軟組織內(nèi)的骨性結(jié)構(gòu)，促進種植體周圍的骨整合。種植體周圍軟組織還可以對抗種植體周圍的炎癥，防止上皮的根向生長，抵抗種植體受到的側(cè)向力，防止細菌侵入封閉的袖口和減少機械性的創(chuàng)傷[23]。也有人發(fā)現(xiàn)薄牙齦生物型與牙齦組織衰退的易感性之間存在直接的關(guān)聯(lián)[24]。因此良好的牙周軟組織對提高種植體壽命、防止牙齦組織退縮以及恢復(fù)面部協(xié)調(diào)有著重要的作用。

種植體周圍軟組織的擴增是一個具有挑戰(zhàn)性和不可預(yù)測的過程。Simion等[25]使用一個可再吸收的膠原蛋白基質(zhì)(Mucograft)結(jié)合rhPDGF-BB來修復(fù)在上頜前牙區(qū)種植體周圍軟組織的缺損，在進行種植二期手術(shù)時發(fā)現(xiàn)6例患者的軟組織量明顯增加。表明在種植體周圍軟組織應(yīng)用注入rhPDGF-BB的膠原基質(zhì)時，種植體周軟組織都有明顯改善。中切牙因牙齒周圍有牙周袋和復(fù)發(fā)性膿腫使二次根管治療失敗，不得不進行牙齒拔除術(shù)的患者，由于牙周病問題，前牙唇側(cè)缺乏足夠的骨組織及軟組織。Fagan等[26]在術(shù)中進行骨材料移植和軟組織瓣移植時均經(jīng)過rhPDGF-BB處理，在二期手術(shù)時獲得足夠的硬軟組織及良好的軟組織美學(xué)效果。說明rhPDGF-BB對軟硬組織的修復(fù)有促進作用。

4 總結(jié)及展望

在口腔組織的再生過程中PDGF是當前研究的一個重要領(lǐng)域，而rhPDGF-BB不僅在硬組織再生過程中具有良好的再生作用，而且在軟組織再生過程中增加種植體周圍軟組織的量并促進軟組織的愈合，間接地提高種植手術(shù)的成功率[1]。盡管臨床已經(jīng)成功使用rhPDGF-BB修復(fù)牙周組織的缺損，并且美國食品和藥物管理局(FDA)批準rhPDGF-BB用于口腔及頜面部骨缺損治療[5]。但是rhPDGF-BB在臨床上的應(yīng)用還處于初期階段，尤其在口腔種植治療中更是如此。相信隨著研究工作的深入，rhPDGF-BB在口腔種植治療中的應(yīng)用會越來越廣泛。

[1]雷文龍,施斌.血小板衍生生長因子-BB在口腔種植領(lǐng)域中的作用[J].國際口腔醫(yī)學(xué)雜志,2014,41(2)∶199-203.

[2]Heldin CH,Westermark B.Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor[J].Physiological Reviews,1999,79 (4)∶1283-1316.

[3] Fredriksson L, Li H, Eriksson U. The PDGF family∶ four gene productsform five dimeric isoforms [J]. Cytokine & Growth Factor Reviews,2004, 15(4)∶ 197-204.

[4]Mehrotra M,Krane SM,Walters K,et al.Differential regulation of platelet-derived growth factor stimulated migration and proliferation in osteoblastic cells[J].Journal of Cellular Biochemistry,2004, 93(4)∶741-752.

[5]Hollinger JO,Hart CE,Hirsch SN,et al.Recombinant human platelet-derived growth factor∶biology and clinical applications[J].The Journal of Bone&Joint Surgery,2008,90(Supplement_1)∶48-54.

[6]McCarthy HS,Williams JHH,Davie MWJ,et al.Platelet-derived growth factor stimulates osteoprotegerin production in osteoblastic cells[J].Journal of Cellular Physiology,2009,218(2)∶350-354.

[7]Halper J.Advances in the use of growth factors for treatment of disorders of soft tissues[M]//Progress in Heritable Soft Connective Tissue Diseases.Springer Netherlands,2014∶59-76.

[8]Smiell JM,Wieman TJ,Steed DL,et al.Efficacy and safety of becaplermin(recombinant human platelet-derived growth factor-BB)in patients with nonhealing,lower extremity diabetic ulcers∶a combined analysis of four randomized studies[J].Wound Repair and Regeneration,1999,7(5)∶335-346.

[9]Bates C,Marino V,Fazzalari NL,et al.Soft tissue attachment to titanium implants coated with growth factors[J].Clinical Implant Dentistry and Related Research,2013,15(1)∶53-63.

[10]Jin Y,Zhang W,Liu Y,et al.rhPDGF-BB via ERK pathway osteogenesis and adipogenesis balancing in ADSCs for critical-size calvarial defect repair[J].Tissue Engineering,2014,15[Epub ahead of print].

[11]Kaigler D,Avila G,Wisner-Lynch L,et al.Platelet-derived growth factor applications in periodontal and peri-implant bone regeneration [J].Expert Opinion on Biological Therapy,2011,11(3)∶375-385.

[12]Chiang T,Roca A L,Rostkowski S,et al.Reconstruction of the narrow ridge using combined ridge split and guided bone regeneration with rhPDGF-BB growth factor-enhanced allograft[J].International Journal of Periodontics&Restorative Dentistry,2014,34(1)∶123-130.

[13]Nevins ML,Camelo M,Schupbach P,et al.Human buccal plate extraction socket regeneration with recombinant human platelet-derived growth factor BB or enamel matrix derivative[J].International Journal of Periodontics&Restorative Dentistry,2011,31(5)∶481-492.

[14]Nevins ML,Reynolds MA,Camelo M,et al.Recombinant human platelet-derived growth factor BB for reconstruction of human large extraction site defects[J].International Journal of Periodontics& Restorative Dentistry,2014,34(2)∶157-163.

[15]Chiapasco M,Zaniboni M.Failures in jaw reconstructive surgery with autogenous onlay bone grafts for pre-implant purposes∶incidence,prevention and management of complications[J].Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of NorthAmerica,2011,23(1)∶1-15.

[16]Funato A,Ishikawa T,Kitajima H,et al.A novel combined surgical approach to vertical alveolar ridge augmentation with titanium mesh,resorbable membrane,and rhPDGF-BB∶A retrospective consecutive case series[J].International Journal of Periodontics&Restorative Dentistry,2013,33(4)∶159-166.

[17] Nevins M, Camelo M, Nevins M L, et al. Growth factor-mediatedcombination therapy to treat large local human alveolar ridge defects[J]. International Journal of Periodontics & Restorative Dentistry,2012, 32(3)∶ 263-271.

[18]Nevins M,Garber D,Hanratty JJ,et al.Human histologic evaluation of anorganic bovine bone mineral combined with recombinant human platelet-derived growth factor BB in maxillary sinus augmentation∶case series study[J].International Journal of Periodontics&Restorative Dentistry,2009,29(6)∶583-591.

[19]宿玉成.現(xiàn)代口腔種植學(xué)[M].北京∶人民衛(wèi)生出版社,2004∶167.

[20]Holst S,Blatz MB,Hegenbarth E,et al.Prosthodontic considerations for predictable single-implant esthetics in the anterior maxilla [J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery,2005,63(9)∶89-96.

[21]Geurs NC,Vassilopoulos PJ,Reddy MS.Soft tissue considerations in implant site development[J].Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of NorthAmerica,2010,22(3)∶387-405.

[22]Al-Sabbagh M.Implants in the esthetic zone[J].Dental Clinics of NorthAmerica,2006,50(3)∶391-407.

[23]黎衛(wèi)星,姜玲,張曉燕,等.種植體周圍軟組織狀態(tài)對種植義齒修復(fù)的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2011,24(4)∶420-422.

[24] Kan JY, Rungcharassaeng K, Lozada JL. Bilaminar subepithelialconnective tissue grafts for immediate implant placement andprovisionalization in the esthetic zone [J]. Journal of the CaliforniaDental Association, 2005, 33(11)∶ 865-871.

[25]Simion M,Rocchietta I,Fontana F,et al.Evaluation of a resorbable collagen matrix infused with rhPDGF-BB in peri-implant soft tissue augmentation∶a preliminary report with 3.5 years of observation[J]. International Journal of Periodontics&Restorative Dentistry,2012, 32(3)∶273-282.

[26] Fagan MC, Miller RE, Lynch SE, et al. Simultaneous augmentationof hard and soft tissues for implant site preparation usingrecombinant human platelet-derived growth factor∶ a human casereport [J]. International Journal of Periodontics & RestorativeDentistry, 2008, 28(1)∶ 37-43.

Application of platelet-derived growth factor-BB in oral implant.

CHEN Ling,XU Pu.Oral Implant Department of Stomatology Center,Affiliate Haikou Hospital of Xiangya Medical school,Central South University,Hainan Provincial Stomatology Center,Haikou 570208,Hainan,CHINA

ObjectivePlatelet-derived growth factor-BB(PDGF-BB),a subtype of PDGF,is a polypeptide growth factors which widely exists in multiple tissues.PDGF-BB playes a dual role in promoting osteoblast proliferation and differentiation and inhibiting osteoclast proliferation and differentiation,and consequently helps the regeneration of bone tissue in the process of oral planting.Meanwhile,it could also promote the regeneration of the soft tissue. The effects of PDGF-BB in tissue reparation are summarized in this review.

Platelet-derived growth factor-BB;Dental implant;Hard and soft tissue;Tissue regeneration

R782.2+4

A

1003—6350（2014）19—2885—03

2014-06-19)

徐普。E-mail：hnxupu@126.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1134