遲海本

（天津市第四醫(yī)院普外科，天津 300200）

塑料膽道支架梗阻的因素和預(yù)防措施

遲海本

（天津市第四醫(yī)院普外科，天津 300200）

內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)是當(dāng)今最常見的惡性肝膽腫瘤或良性狹窄伴有梗阻性黃疸的姑息性治療。然而，膽道支架梗阻后黃疸的再發(fā)，或伴有急性膽管炎，是術(shù)后的主要并發(fā)癥。支架發(fā)生梗阻后只能重新更換支架?，F(xiàn)將膽管支架梗阻的因素和機(jī)制以及預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

膽道支架；膽管炎；內(nèi)鏡；支架梗阻

目前，內(nèi)鏡下膽道支架植入術(shù)是惡性肝膽道梗阻的首選微創(chuàng)治療方法。然而，支架梗阻，隨之而發(fā)生的黃疸再發(fā)，并且常常伴有急性膽管炎是膽道支架術(shù)后的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為10%～30%。更換支架往往需要承擔(dān)額外的醫(yī)療費(fèi)用并且加重患者的痛苦。膽道支架梗阻的原因，除了微生物聚集和十二指腸反流之外，還包括支架的設(shè)計(jì)、支架材料的性質(zhì)、支架表面的不平整形成微生物被膜和膽汁淤積。

1 膽道支架類型

目前使用的膽道支架分為兩大類，塑料（聚四氟乙烯，聚乙烯或聚氨基甲酸酯）和金屬(不銹鋼或鎳鈦合金)支架。塑料支架有不同的長(zhǎng)度(5～18 cm)、直徑(7～12 Fr)，帶或不帶側(cè)孔。一項(xiàng)旨在分析梗阻支架材料的化學(xué)成分的研究[1]，在梗阻的支架中94%為乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，因此，這種聚合物盡管具有較高的彈性，比聚乙烯支架更常用，但因?yàn)槠淙菀坠Ｗ瑁赃@種材料不適合做膽道支架。

塑料支架容易梗阻是其很大的缺點(diǎn)，致使患者黃疸復(fù)發(fā)，如果有膽管炎的跡象，支架應(yīng)該及時(shí)更換[2]。術(shù)后3個(gè)月，聚乙烯支架逐漸出現(xiàn)梗阻的現(xiàn)象[3]。10 Fr的塑料支架通暢時(shí)間為4～5個(gè)月[4]。雖然支架的直徑越大流過(guò)的膽汁越多，但是，目前十二指腸鏡能夠放置的支架直徑不能超過(guò)12 Fr[5]。

金屬支架優(yōu)點(diǎn)是直徑較大，自膨式，并且植入后易于被膽管上皮細(xì)胞覆蓋。相對(duì)于塑料支架，其主要缺點(diǎn)是較高的價(jià)格和放置難度，不易于更換，因此，不適合良性狹窄。常用的網(wǎng)狀金屬支架為不銹鋼合金形成的管狀網(wǎng)，未膨脹時(shí)直徑8 Fr，植入后，直徑增大到30 Fr，長(zhǎng)度減小約30%。雖然金屬支架具有較低的堵塞率(通暢時(shí)間為8～10個(gè)月)[6]，但是腫瘤組織通過(guò)金屬網(wǎng)眼生長(zhǎng)，也可導(dǎo)致支架堵塞。為了避免腫瘤向支架腔內(nèi)生長(zhǎng)，有學(xué)者研制出一種覆蓋硅膠的金屬支架[7]。最近一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[8]，10 Fr聚乙烯支架與30 Fr覆蓋硅膠的自膨式金屬支架比較，后者用于不能手術(shù)切除的惡性膽總管狹窄患者（生存期為4.5個(gè)月），聚乙烯支架用于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。支架堵塞后，拖動(dòng)球囊打開堵塞的內(nèi)腔，將一個(gè)聚乙烯支架或金屬自膨式支架插入梗阻的支架。然而，值得注意的是，金屬支架容易引起十二指腸壁十二指腸穿孔和急性出血。

據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)，內(nèi)鏡支架置入術(shù)是最好的姑息治療惡性膽道梗阻的手術(shù)。塑料或金屬支架的選擇取決于患者的預(yù)期壽命[9]。

2 塑料支架梗阻的因素

很多學(xué)者對(duì)膽道支架內(nèi)腔梗阻的現(xiàn)象進(jìn)行了研究[10]，并將梗阻歸因于膽汁的淤積。從梗阻的膽道支架中取出的淤泥樣物質(zhì)表現(xiàn)為褐色、松軟和不規(guī)則形狀。

利用電子顯微鏡觀察梗阻的聚乙烯支架，生化分析膽汁淤渣，提示這些物質(zhì)由細(xì)菌、真菌、蛋白、食物纖維、脂肪酸鈣鹽結(jié)晶以及非結(jié)晶膽紅素鈣鹽等組成。通常使用的塑料支架為疏水材料，置入之后其內(nèi)表面很快覆蓋一層宿主蛋白，如纖維蛋白、玻連蛋白、層粘連蛋白、纖維蛋白和膠原蛋白，這些能夠促使微生物的粘附。材料表面不光滑也促成了細(xì)菌的粘附和生物被膜形成[11]。IgA和IgG都能結(jié)合細(xì)菌形成復(fù)合體粘附在聚乙烯支架內(nèi)表面，膽汁糖蛋白、粘蛋白排列在梗阻的支架內(nèi)表面，作為不溶性化合物的粘合劑，促使細(xì)菌粘附。

對(duì)梗阻的聚乙烯支架進(jìn)行電子顯微掃描，可以看到蛋白質(zhì)片段層疊在梗阻的支架內(nèi)表面，也可以看到不同種類的細(xì)菌和真菌。利用電子顯微鏡觀察梗阻的支架，可以看到那些膽汁淤渣是由多種微生物菌落、微生物副產(chǎn)品和膽紅素鈣結(jié)晶等聚集而成，同時(shí)可以看到大量從十二指腸反流的食物纖維。

在健康的人體，膽汁的排出和十二指腸反流是受奧狄括約肌控制的，奧狄括約肌阻止了微生物的入侵，使膽汁和胰液保持無(wú)菌狀態(tài)。通過(guò)奧狄括約肌置入膽道支架后，這將使其失去屏障作用，并且膽總管的低壓狀態(tài)使腸內(nèi)容物反流并促使微生物聚集。

從梗阻的膽道支架中分離出來(lái)的微生物包括需氧菌、厭氧菌和真菌。需氧菌包括革蘭氏陽(yáng)性球菌、革蘭氏陰性桿菌和克雷伯桿菌等，厭氧菌主要為梭菌。但是，各種細(xì)菌的比例各家報(bào)道存在差異，可能跟取材部位、支架取出后進(jìn)行微生物學(xué)分析的時(shí)間間隔等有關(guān)。有報(bào)道[12]稱，革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌在細(xì)菌粘附和生物膜形成過(guò)程中具有協(xié)同作用。大量研究表明，多譜性的微生物膜的逐漸增厚，促使了支架內(nèi)腔的梗阻。

另外一個(gè)影響生物被膜生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素是膽汁的黏度，這個(gè)黏度取決于患者的健康狀況。如果膽汁黏度增加，那么維持同樣的膽汁流速需要更大的支架內(nèi)徑，據(jù)推算，支架內(nèi)徑增加0.2 mm，相應(yīng)的膽汁流速增加300%。因而，生物膜增厚引起的支架內(nèi)腔狹窄導(dǎo)致了膽汁流速緩慢，這就促使了自發(fā)性或細(xì)菌性膽鹽沉淀。

大量細(xì)菌粘附到支架表面促使生物被膜形成。細(xì)菌粘附支架的能力是受環(huán)境因素(pH、溫度、營(yíng)養(yǎng)水平等)和遺傳因素影響的[13]。蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)膜通過(guò)識(shí)別支架表面上的不同宿主蛋白來(lái)調(diào)節(jié)微生物粘附。在粘附之后，微生物開始形成單層菌落，在生長(zhǎng)過(guò)程中，細(xì)菌通過(guò)表達(dá)不同的酶類經(jīng)受一系列的表型變化形成黏液，促成成熟生物被膜的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。黏液能夠使微生物更好的粘附到支架表面，保護(hù)植入的細(xì)菌免受抗菌劑的打擊。隨著生物被膜持續(xù)生長(zhǎng)，細(xì)菌從生物被膜分離蔓延到新的區(qū)域重新回到游離狀態(tài)。在新的表面，游離細(xì)菌重復(fù)上述循環(huán)。固著微生物的生長(zhǎng)與游離生長(zhǎng)相比對(duì)抗菌劑的敏感度下降[14]。細(xì)菌酶和其他淤渣成分對(duì)塑料支架的梗阻也起到一定作用。最近從質(zhì)粒、性信息素反應(yīng)、物質(zhì)聚集基因和粘合性等方面將從膽道支架中分離出來(lái)的糞腸球菌和屎腸球菌進(jìn)行了相關(guān)研究[15]。通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)和臨床分離體外培養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生生物被膜，檢測(cè)到編碼物質(zhì)聚集的致病基因，同時(shí)測(cè)定它們對(duì)多種抗生素易感。這項(xiàng)研究表明，腸球菌產(chǎn)生的黏液在膽管支架堵塞過(guò)程中起到重要作用，推測(cè)物質(zhì)聚集在堵塞過(guò)程起到一定作用，攜帶物質(zhì)聚集基因的腸球菌在支架中定植具有優(yōu)勢(shì)。

膽汁淤積是一個(gè)多因素的過(guò)程，除了與微生物生長(zhǎng)、黏液產(chǎn)生、生物膜形成等有關(guān)外，細(xì)菌酶也起到重要作用[16]?；瘜W(xué)檢測(cè)顯示膽汁淤渣中還含有膽紅素鈣鹽和棕櫚酸鈣。大腸桿菌和梭形菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶解離膽紅素形成膽紅素鈣沉積，增加了淤渣的量。游離葡萄糖醛酸很容易被細(xì)菌當(dāng)做能量利用，形成細(xì)菌被膜，可以增加淤渣的大小。另外，能夠水解膽汁卵磷脂導(dǎo)致棕櫚酸鈣沉淀的磷脂酶C也在梭菌中發(fā)現(xiàn)[17]。

在膽汁淤渣中也發(fā)現(xiàn)了膽固醇結(jié)晶[18]。膽固醇溶解于磷脂囊泡并與磷脂和膽汁鹽形成混合微粒。形成混合微粒需要的磷脂比膽固醇多，在囊泡轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌衔⒘＿^(guò)程中，大量磷脂被消耗。最終，殘余囊泡中膽固醇越來(lái)越多，并聚集、沉淀成膽固醇結(jié)晶。

3 塑料支架梗阻的預(yù)防措施

大口徑的塑料支架通暢時(shí)間較長(zhǎng)，但是目前十二指腸鏡能夠放置的支架最大直徑為12 Fr。支架的設(shè)計(jì)上，有無(wú)側(cè)孔被認(rèn)為是一個(gè)預(yù)防堵塞的措施。但是，傳統(tǒng)的有側(cè)孔聚乙烯支架和新設(shè)計(jì)的無(wú)側(cè)孔聚四氟乙烯支架進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)[19]，在支架通暢時(shí)間和患者存活率上沒有明顯差別。然而，從一項(xiàng)關(guān)于130例放置支架患者的回顧性、非隨機(jī)的對(duì)比試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)顯示，沒有側(cè)孔的支架更易形成原發(fā)性膽道支架中下段狹窄[20]。

最近的一項(xiàng)關(guān)于120例惡性梗阻性黃疸患者的隨機(jī)試驗(yàn)[21]，將雙層無(wú)側(cè)孔支架與標(biāo)準(zhǔn)的聚乙烯帶側(cè)孔支架進(jìn)行比較，雙層支架具有更長(zhǎng)的通暢時(shí)間。

針對(duì)引起支架堵塞的十二指腸反流問題，最近研制出了一種帶有防反流裝置的支架[22]。但是，這種所謂的防反流支架仍需要大量的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定它們的臨床療效。還有一些新膽管支架的材料[23]，在體外試驗(yàn)中能夠使細(xì)菌粘附減少，如親水聚合物覆蓋的聚氨酯支架、鍍銀支架和浸滲抗生素的聚合物膽道支架。但是，臨床上沒有足夠的數(shù)據(jù)證明這些革新的支架的確切作用進(jìn)而取代傳統(tǒng)支架。

設(shè)想游離的細(xì)菌在粘附到支架表面之前被殺滅，有人提議應(yīng)用抗生素來(lái)預(yù)防性治療堵塞[24]。喹諾酮類抗菌劑治療化膿性膽管炎具有明顯的療效，它對(duì)革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽(yáng)性球菌均有效。在一些體外和體內(nèi)的研究均表明環(huán)丙沙星具有良好的組織滲透性，并且在膽汁中能夠達(dá)到很高的濃度，能夠減少細(xì)菌的粘附。雖然體外試驗(yàn)取得了預(yù)期效果，臨床上環(huán)丙沙星的預(yù)防性治療并沒有明顯的延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間，但是膽管炎的發(fā)生減少了。其他的抗菌素包括氨芐西林舒巴坦、熊脫氧膽酸加抗生素或加氟哌酸，同樣驗(yàn)證了它們具有預(yù)防支架梗阻的能力。也有研究[25]表明，抗菌素和利膽劑在預(yù)防支架梗阻并延長(zhǎng)惡性梗阻內(nèi)鏡支架術(shù)后生存率方面并沒有明顯作用。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.05.0273

2013-09-05)

遲海本。E-mail：chihaiben@sina.com