華媛媛，周敏，胡建國，熊正愛，曾飚

高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種無創(chuàng)治療方法，在子宮肌瘤的治療中逐步得到重視[1]。HIFU利用超聲波的生物學(xué)效應(yīng)，將體外發(fā)射的超聲波聚焦于體內(nèi)病變組織，使靶區(qū)內(nèi)組織溫度驟升，出現(xiàn)凝固性壞死，從而靶向破壞病變，而對(duì)鄰近的正常組織影響較小[2]。HIFU相關(guān)的臨床資料積累較少，治療效果尚待進(jìn)一步觀察，本研究探討了HIFU在子宮肌瘤治療中的臨床效果和影像學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2010年1月－2012年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院經(jīng)病史、癥狀、體征、超聲、MRI等診斷為子宮肌瘤的患者47例。所有患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18周歲；無再生育要求；有強(qiáng)烈保留子宮的愿望；入院診斷(主要診斷)為子宮肌瘤或多發(fā)性子宮肌瘤(包括漿膜下肌瘤、肌壁間肌瘤)；合并由子宮肌瘤導(dǎo)致的相應(yīng)臨床癥狀，如異常子宮出血、貧血、尿頻尿急、便秘、腹痛、流產(chǎn)等；無實(shí)施鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的禁忌證；同意超聲消融治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有下腹部瘢痕，導(dǎo)致明顯聲衰減；有放療病史，累積劑量大于45Gy；懷疑有盆腔內(nèi)組織器官粘連；宮頸肌瘤、黏膜下子宮肌瘤、帶蒂的漿膜下子宮肌瘤；俯臥位時(shí)，子宮肌瘤或增大的子宮仍壓迫直腸者；有未被控制的其他婦科疾病或全身疾?。恢委熐?個(gè)月曾接受過其他局部治療。

1.2 HIFU治療 采用重慶海扶技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，治療超聲換能器中心組合有超聲顯像探頭。麻醉(2010－2011年為全麻，2012年為鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛麻醉)下，在非月經(jīng)期進(jìn)行單次治療。

1.3 隨訪指標(biāo)

1.3.1 UFS-QOL調(diào)查[3]對(duì)出現(xiàn)子宮肌瘤相關(guān)癥狀的患者，在治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月采用子宮肌瘤癥狀及健康相關(guān)生活質(zhì)量的調(diào)查問卷(UFS-QOL)各進(jìn)行1次評(píng)分。

1.3.2 影像學(xué)評(píng)估 在治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月，對(duì)每例患者分別采用MRI和彩色多普勒超聲進(jìn)行評(píng)價(jià)。

計(jì)算肌瘤體積及體積縮小率：在MRI影像中，采用HIFU-3DTPS測(cè)量軟件在軸位及矢狀位上選定的層面勾畫出所測(cè)組織的輪廓，以計(jì)算機(jī)三維測(cè)量軟件自動(dòng)累加所有的選定層面得出所測(cè)組織的體積。在彩色多普勒超聲影像中，測(cè)量子宮肌瘤徑線，按橢球形體積公式計(jì)算肌瘤體積：體積(ml)=πabc/6(a、b、c代表病灶的3條最大徑線值)。體積縮小率=(治療前體積－每次檢查所測(cè)體積)/治療前體積×100%。

彩色多普勒血流顯像(CDFI)結(jié)果按Adler的半定量方法[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)病灶內(nèi)血流信號(hào)多少分0－Ⅲ級(jí)：0級(jí)，病灶內(nèi)未見血流信號(hào)；Ⅰ級(jí)，少量血流，可見1～2處點(diǎn)狀血流，管徑＜1mm；Ⅱ級(jí)，中量血流，可見一條主要血管，其長度超過病灶的半徑或見幾條小血管；Ⅲ級(jí)，豐富血流，可見4條以上血管或血管相互連通交織成網(wǎng)狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。癥狀和UFS-QOL評(píng)分結(jié)果以x±s描述，組間比較采用方差分析；以中位數(shù)表示體積變化的集中趨勢(shì)；彩超與MRI所測(cè)治療后肌瘤體積變化率的比較采用非參數(shù)兩樣本配對(duì)檢驗(yàn)；四格表數(shù)據(jù)比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共47例患者入選并完成12個(gè)月的隨訪，年齡30～50歲，平均38.3歲。其中38例有子宮肌瘤相關(guān)癥狀。HIFU治療均按計(jì)劃順利完成，共對(duì)47例患者53個(gè)肌瘤進(jìn)行了治療，治療時(shí)間最長115.3min，最短24.5min，平均為62.4min。

2.1 HIFU治療前后癥狀評(píng)分和UFS-QOL評(píng)分變化

38例癥狀性子宮肌瘤患者治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月癥狀評(píng)分及UFS-QOL評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。38例癥狀性子宮肌瘤患者中34例治療后癥狀及生活質(zhì)量得到改善。8例術(shù)前出現(xiàn)尿頻、6例術(shù)前出現(xiàn)便秘者在術(shù)后3個(gè)月癥狀消失；20例術(shù)前經(jīng)量增多、經(jīng)期延長者在肌瘤縮小后月經(jīng)異常的癥狀逐漸改善，其中1例術(shù)前伴發(fā)貧血者(血紅蛋白59g/L)于術(shù)后6個(gè)月恢復(fù)正常。癥狀無明顯緩解者中2例肌瘤無縮小，分別于隨訪前1～3個(gè)月行子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮切除術(shù)。

表1 HIFU治療前后癥狀評(píng)分和UFS-QOL評(píng)分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

表1 HIFU治療前后癥狀評(píng)分和UFS-QOL評(píng)分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

(1)P＜0.05 compared with before treatment; (2)P＜0.05 compared with one month after treatment; (3)P＜0.05 compared with three months after treatment

Time Scores of symptomsScores of UFS-QOL Before treatment 22.43±10.37 80.26±16.28 One month aft er treatment 14.23±7.28(1) 87.28±7.26(1)Three months aft er treatment 10.26±6.38(1)(2) 92.25±5.467(1)(2)Six months aft er treatment 7.32±5.23(1)(2)(3) 95.34±3.47(1)(2)(3)Twelve months aft er treatment 5.49±3.13(1)(2)(3) 97.22±3.23(1)(2)(3)

2.2 HIFU治療前后肌瘤體積的影像學(xué)評(píng)估 共對(duì)53個(gè)肌瘤進(jìn)行了治療，術(shù)前通過計(jì)算機(jī)軟件在MRI圖像上測(cè)得子宮肌瘤體積為13.6～211.4mm3，中位體積70.5mm3；通過彩超測(cè)徑線后用公式計(jì)算所得體積為11.2～163.5mm3，中位體積為40.3mm3。MRI所測(cè)體積大于B超的95%可信區(qū)間為70%～97%，B超所測(cè)體積大于MRI的95%可信區(qū)間為2%～29%，表明兩種方法測(cè)量體積有差別，B超所測(cè)體積要比MRI小。

MRI隨訪肌瘤體積變化，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月體積縮小率中位數(shù)分別為23.0%，38.3%，58.2%，61.3%。彩超隨訪肌瘤體積變化，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月體積縮小率中位數(shù)分別為32.7%、38.1%、53.3%、56.7%。治療后1、3、6、12個(gè)月4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，上述兩種測(cè)量方法檢測(cè)肌瘤體積變化率的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。5例術(shù)后6個(gè)月復(fù)查肌瘤明顯縮小，12個(gè)月復(fù)查時(shí)肌瘤較前增大。

2.3 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強(qiáng)化程度、彩超CDFI的關(guān)系 HIFU治療前將肌瘤MRI增強(qiáng)掃描后分為等低信號(hào)(弱于或相當(dāng)于子宮肌壁)和高信號(hào)(強(qiáng)于子宮肌壁)，將彩超CDFI值分為0-Ⅰ級(jí)(少量血流及以下)和Ⅱ-Ⅲ級(jí)(中量及以上血流)，將HIFU治療后肌瘤體積縮小率分為＞20%和≤20%，結(jié)果顯示治療前肌瘤MRI增強(qiáng)掃描強(qiáng)化信號(hào)越低，治療后肌瘤體積縮小越顯著，彩超所見瘤體內(nèi)血流信號(hào)越少，治療后肌瘤體積縮小越顯著(P＜0.05，表2)。

表2 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強(qiáng)化程度、彩超CDFI的關(guān)系Tab.2 Relationship between the fibroid size after HIFU treatment and the signal on MRI and CDFI before treatment

2.4 HIFU治療后無灌注區(qū)與術(shù)前肌瘤MRI強(qiáng)化程度、治療中B超灰度變化的關(guān)系 53個(gè)肌瘤治療后1個(gè)月隨訪MRI，45個(gè)(84.9%)肌瘤體積縮小，其中39個(gè)肌瘤內(nèi)出現(xiàn)無灌注區(qū)；8個(gè)未縮小的肌瘤中均未出現(xiàn)無灌注區(qū)。無灌注區(qū)全部在瘤體內(nèi)，無越過包膜到達(dá)正常子宮肌組織的情況。隨訪過程中，未見凝固性壞死區(qū)內(nèi)有液化壞死灶形成，無灌注區(qū)體積隨隨訪時(shí)間的延長而逐漸縮小(圖1)。治療前肌瘤MRI增強(qiáng)掃描信號(hào)越低，治療后肌瘤內(nèi)越容易出現(xiàn)無灌注區(qū)(P＜0.05)；治療中實(shí)時(shí)超聲監(jiān)測(cè)到有灰度變化，治療后肌瘤內(nèi)也易出現(xiàn)無灌注區(qū)(P＜0.05，表3)。

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)的肌瘤MRI圖像Fig.1 MRI image of fibroids at different time pointA. Before treatment; B. One month after treatment, the edge of non-perfusion area was clear and the size of fibroid decreased; C. Three months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the fibroid decreased continuously; D. Six months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the size of fibroid continued to decrease

表3 HIFU治療后無灌注區(qū)與術(shù)前肌瘤MRI強(qiáng)化程度、治療中B超灰度變化的關(guān)系Tab.3 Relationship between non-perfusion area after treatment and the signal on MRI and intensity change on B ultrasound

3 討 論

目前國內(nèi)外研究均顯示HIFU治療能有效減小肌瘤體積，改善癥狀和生活質(zhì)量[5-7]。本研究中HIFU治療后癥狀評(píng)分和UFS-QOL評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肌瘤體積縮小發(fā)生率為84.9%，該結(jié)果同樣表明HIFU治療能明顯改善子宮肌瘤相關(guān)癥狀、提高患者生活質(zhì)量。

子宮肌瘤的MRI影像學(xué)特征為：T1WI上多為等低信號(hào)，但與周圍組織界限不十分清楚，T2WI上包膜與周圍子宮肌組織界限清楚，肌瘤呈均勻低信號(hào)、均勻高信號(hào)、低信號(hào)病灶內(nèi)夾雜斑片狀高信號(hào)等不同表現(xiàn)形式。通過增強(qiáng)掃描還可以顯示組織的血供情況。MRI不僅能很好地顯示肌瘤的實(shí)際大小和位置，還能有效地鑒別子宮肌瘤與子宮腺肌癥、實(shí)質(zhì)性附件腫塊，是目前對(duì)子宮肌瘤進(jìn)行診斷及定位最準(zhǔn)確的影像技術(shù)[8]。

利用MRI圖像能準(zhǔn)確計(jì)算對(duì)象的體積，本研究選擇MRI測(cè)量結(jié)果作為瘤體體積變化的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月肌瘤體積縮小率中位數(shù)分別為23.0%、38.3%、58.2%、61.3%。Ren等[9]報(bào)道HIFU治療后隨訪第1、3、6、12個(gè)月子宮肌瘤體積分別縮小為21.2%、29.6%、44.8%、48.7%，與本研究結(jié)果基本一致。比較MRI和彩超對(duì)同一子宮肌瘤的測(cè)量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，彩超測(cè)得的體積要小于MRI，分析其原因，MRI采用的是逐層勾畫組織輪廓，軟件自動(dòng)累加得出體積，近似于實(shí)體組織，而彩超計(jì)算體積的方法是假定肌瘤為標(biāo)準(zhǔn)的橢球體，與實(shí)際組織差距更大。雖然本研究中MRI與彩超兩種方法對(duì)肌瘤縮小率的判定無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在臨床上超聲檢查更為便捷、經(jīng)濟(jì)，使用超聲隨訪治療效果更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)上的意義。

目前認(rèn)為MRI是評(píng)價(jià)組織凝固性壞死與否的最佳影像學(xué)方法，HIFU治療后MRI增強(qiáng)掃描無灌注區(qū)與組織病理學(xué)上的凝固性壞死呈對(duì)應(yīng)關(guān)系[10]。Venkatesan等[11]在子宮肌瘤經(jīng)HIFU輻照后的MRI圖像和組織學(xué)對(duì)比觀察中發(fā)現(xiàn)，治療區(qū)組織發(fā)生了凝固性壞死，壞死區(qū)和周圍正常組織之間分界清楚，MRI測(cè)得的損傷區(qū)大小與實(shí)際測(cè)得值較吻合。熊正愛等[12]動(dòng)態(tài)觀察經(jīng)HIFU輻照的活體猴子宮發(fā)現(xiàn)：局部呈現(xiàn)凝固性細(xì)胞壞死，中央未發(fā)生液化，在周圍正常組織釋放的酶的作用下，壞死區(qū)從邊緣開始向心性地緩慢分解液化，逐漸吸收并由少量纖維組織代替，這些改變?cè)贛RI圖像中都能很好地顯示。本研究53個(gè)肌瘤中有45個(gè)體積縮小，其中39個(gè)出現(xiàn)無灌注區(qū)，另8個(gè)未縮小的肌瘤中未出現(xiàn)無灌注區(qū)。即凡術(shù)后瘤體內(nèi)出現(xiàn)無灌注區(qū)，都伴隨有肌瘤體積縮小，但瘤體有縮小的，卻不一定有無灌注區(qū)出現(xiàn)。這可能是因?yàn)橹委煏r(shí)雖然未達(dá)到典型的凝固性壞死程度，但也對(duì)肌瘤組織造成了一定程度的熱損傷，肌瘤逐漸發(fā)生退變吸收，該現(xiàn)象的具體原因還不十分確定，有待進(jìn)一步探討。HIFU治療后瘤體內(nèi)無灌注區(qū)的體積隨隨訪時(shí)間的延長而逐漸縮小，進(jìn)一步證明凝固性壞死組織是可以吸收的。無灌注區(qū)組織沒有越過包膜到達(dá)正常肌組織的情況；隨訪過程中，未見凝固性壞死區(qū)內(nèi)有液化壞死灶形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌瘤增強(qiáng)掃描信號(hào)越弱，治療后越容易出現(xiàn)無灌注區(qū)，且肌瘤體積的縮小越明顯。因?yàn)镸RI增強(qiáng)后信號(hào)強(qiáng)弱主要反映血供和組織學(xué)類型，故認(rèn)為HIFU治療子宮肌瘤的療效可能與肌瘤內(nèi)血流信號(hào)及組織類型有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)有血管時(shí)HIFU聚焦區(qū)域內(nèi)血管直徑大小對(duì)血管周圍組織的升溫影響很大，隨著血管直徑增加，周邊組織60℃以上治療區(qū)域在減小[13]。HIFU對(duì)血管的作用受到血管管徑、血流速度和超聲特性的影響，直徑＜0.2mm的腫瘤微血管立即被破壞，但血流豐富的病灶，可將熱量迅速帶走，不能將血管閉塞，影響治療效果。血流越豐富，組織內(nèi)平滑肌細(xì)胞含量越多，越不容易造成凝固性壞死，影響療效。

通過HIFU治療實(shí)時(shí)超聲監(jiān)測(cè)灰度的變化，可以間接判斷治療劑量及效果。在本研究45個(gè)治療后體積縮小的子宮肌瘤中，有39個(gè)在治療中B超監(jiān)測(cè)出現(xiàn)灰度變化。HIFU輻照后超聲灰度增加的主要原因有：熱效應(yīng)使靶區(qū)瞬態(tài)達(dá)到高溫產(chǎn)生氣泡、空化效應(yīng)產(chǎn)生大量微氣泡，使聲阻抗增加，這是輻照即刻出現(xiàn)回聲增強(qiáng)的主要原因；隨著時(shí)間延長，氣泡迅速消退，靶區(qū)組織發(fā)生凝固性壞死及組織結(jié)構(gòu)改變，形成新的界面，聲像圖顯示的回聲增強(qiáng)。但是灰度變化與凝固性壞死也不完全對(duì)應(yīng)，本研究中5例有灰度變化，但MRI增強(qiáng)掃描后未出現(xiàn)無灌注區(qū)，2例無灰度變化，卻在MRI增強(qiáng)掃描后出現(xiàn)了無灌注區(qū)。分析原因可能是實(shí)時(shí)超聲成像對(duì)療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)(靶區(qū)灰度變化)受到多種因素的影響，治療時(shí)皮膚及皮下組織水腫可導(dǎo)致靶區(qū)組織的灰度變化減弱。有研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)灰度增強(qiáng)的壞死組織光鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)大量致密空泡，而灰度變化不明顯的凝固性壞死組織光鏡下可見細(xì)胞固縮、核溶解，空泡罕見[14]。所以在治療時(shí)不能單純以超聲灰度變化作為凝固性壞死的唯一指標(biāo)，對(duì)沒有出現(xiàn)灰度變化的病例可參考肌瘤體積給予相應(yīng)治療劑量，或通過超聲造影幫助判斷，避免治療劑量過大而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果初步顯示，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛下HIFU治療子宮肌瘤是有效的，并明確了治療后肌瘤局部的MRI、彩超等影像學(xué)變化。HIFU可作為子宮肌瘤的一種無創(chuàng)治療方式。

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