陳達(dá)香，鄧志輝綜述，喻瓊審校

(1、大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2、深圳血液中心，廣東深圳518035)

·綜述·

KIR3DL1分子遺傳多態(tài)性及其與疾病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

陳達(dá)香1，鄧志輝2綜述，喻瓊2審校

(1、大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2、深圳血液中心，廣東深圳518035)

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)是表達(dá)于人類(lèi)NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表面的一類(lèi)重要受體，KIR分子配體主要為HLA-I類(lèi)分子，二者共同調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性。KIR基因家族包含了14個(gè)功能性框架基因和2個(gè)假基因。功能性KIR3DL1框架基因編碼抑制型受體，該受體與靶細(xì)胞表面的HLA-Bw4-80I結(jié)合，傳導(dǎo)抑制信號(hào)；其分子遺傳多態(tài)性主要體現(xiàn)在等位基因、單倍型組成、群體差異等不同水平層次。當(dāng)前KIR3DL1常規(guī)檢測(cè)方法包括序列特異性引物-PCR(PCR-SSP)、流式磁珠序列特異性寡核苷酸探針(Flow-rSSO)分析及測(cè)序分型技術(shù)(PCR-SBT)。迄今已發(fā)現(xiàn)KIR3DL1框架基因與乙型肝炎、HIV-1感染等病毒感染性疾病相關(guān)聯(lián)。

KIR3DL1；框架基因；多態(tài)性；病毒感染性疾病

天然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，近年來(lái)NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用受到人們的廣泛關(guān)注。殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIRs)是表達(dá)于人類(lèi)NK細(xì)胞表面和部分T細(xì)胞表面的一類(lèi)重要受體，通過(guò)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)的HLA-I類(lèi)分子結(jié)合，傳導(dǎo)激活或抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性。KIR3DL1是其中的一員，與特異配體結(jié)合后傳遞抑制信號(hào)，抑制NK細(xì)胞的殺傷作用。KIR3DL1基因具有高度多態(tài)性，本文就KIR3DL1基因結(jié)構(gòu)、配體、等位基因命名方式、分子遺傳多態(tài)性、分型方法及其與疾病的關(guān)聯(lián)等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 KIR3DL1的分子結(jié)構(gòu)

KIR3DL1分子為I型跨膜糖蛋白，包括胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)及胞外區(qū)。KIR3DL1胞質(zhì)區(qū)的胞漿結(jié)構(gòu)域較長(zhǎng)，有2個(gè)免疫受體酪氨酸抑制性基序(ITIM)，當(dāng)ITIM發(fā)生磷酸化時(shí)，可募集磷酸酶SHP-1和SHP-2，導(dǎo)致細(xì)胞活化底物的去磷酸化，從而下調(diào)NK細(xì)胞的活性。胞外區(qū)含有3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，分別為D0、D1和D2。D0在細(xì)胞膜的遠(yuǎn)端，D2在細(xì)胞膜近端，D1介于D0與D2之間；D0、D1、D2分子分別由95、102、98個(gè)氨基酸殘基組成[1，2]。人類(lèi)KIR3D L1的D1和D2結(jié)構(gòu)域選擇性表達(dá)，形成9個(gè)與HLA分子作用的結(jié)合基序(motif)[3]。

2 KIR3DL1的基因結(jié)構(gòu)

KIR3DL1框架基因位于人類(lèi)19號(hào)染色體(19ql3.4)的LRC區(qū)(Human Leukocyte Receptor Complex，LRC)，從5’-啟動(dòng)子到3’-UTR區(qū)全長(zhǎng)序列約為14 kb，已知的KIR3DL1中除了KIR3DL1 *059、*060、*061和*065外，其余的KIR3DL1等位基因的cDNA長(zhǎng)度為1335 bp。KIR3DL1基因含有9個(gè)外顯子、8個(gè)內(nèi)含子；其中外顯子1和2編碼引導(dǎo)肽，外顯子3、4、5分別編碼胞外D0、D1、D2免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，外顯子6和7分別編碼胞外結(jié)構(gòu)域與膜之間的連接區(qū)和跨膜區(qū)段,外顯子8和9則編碼胞內(nèi)段。

3 KIR3DL1分子的配體

KIR3DL1的配體為含有Bw4表型的HLA-B分子。Bw4表型取決于HLA-B分子α1螺旋體77～83位氨基酸殘基的組成。目前一致認(rèn)為HLA～Bw4-80I(I為異亮氨酸)為KIR3DL1的配體；有學(xué)者認(rèn)為HLA-Bw4-80T(T為蘇亮氨酸)也是KIR3DL1的配體，但存在爭(zhēng)議。二者之間的作用模式：KIR3DL1的D1和D2結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基與HLA-I類(lèi)分子相互作用，D0域加強(qiáng)二者間的結(jié)合[3]，受體、配體間相互作用，傳導(dǎo)抑制信號(hào)，下調(diào)NK細(xì)胞的活性。

4 KIR等位基因的命名

KIR基因的命名方式，以KIR前綴開(kāi)始，緊接著是KIR框架基因的名稱，其后接“*”號(hào)，“*”之后的前3位數(shù)表示等位基因，即編碼區(qū)的非同義突變；第4、5位數(shù)表示編碼區(qū)的同義突變；第6、7位數(shù)表示非編碼區(qū)的堿基取代。

5 KIR3DL1分子遺傳多態(tài)性及其表達(dá)水平的差異

5.1 KIR3DL1的遺傳多態(tài)性KIR3DL1的遺傳多態(tài)性主要體現(xiàn)在等位基因、群體遺傳、單倍體組成等不同水平層次，本文主要對(duì)前兩方面進(jìn)行闡述。

5.1.1 等位基因水平的多態(tài)性KIR3DL1等位基因的多態(tài)性體現(xiàn)在序列組成的差異。截止2013年10月，IPD-KIR Database公布了78個(gè)KIR3DL1等位基因(http://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/stats.html，Realse 2.5.0)，其中KIR3DL1*024N為無(wú)效不表達(dá)等位基因。Gardiner等[4]在對(duì)19名個(gè)體(包括13個(gè)高加索人、2個(gè)印度人、2個(gè)非裔美國(guó)人、1個(gè)中國(guó)人和1個(gè)日本人)的研究中檢測(cè)到10種KIR3DL1等位基因。Jiang等[5]對(duì)100個(gè)非裔美國(guó)人的研究中檢測(cè)到30種KIR3DL1等位基因。隨著研究的不斷深入和檢測(cè)樣本量的增加，發(fā)現(xiàn)的KIR3DL1新等位基因的數(shù)量也將不斷增多。

5.1.2 群體水平的差異KIR3DL1等位基因的分布及其頻率具有地域性的特點(diǎn)，不同遺傳背景、不同種族之間差異也較大[6，7]。Norman等[3]對(duì)28個(gè)人群中的448個(gè)個(gè)體的KIR3DL1進(jìn)行等位基因檢測(cè)，共檢出50種等位基因。并發(fā)現(xiàn)等位基因高表達(dá)組在細(xì)胞表面表達(dá)頻率由高到低的人群分布依次是：非洲人群＞東亞/東南亞人群＞南亞人群＞南美人群≈歐洲/中東人群；中表達(dá)組的表達(dá)頻率由高到低的人群分布依次是：東亞/東南亞人群＞歐洲/中東人群＞非洲人群＞南美人群≈南亞人群；不表達(dá)組的頻率由高到低的人群分布依次是：歐洲/中東人群＞南亞人群＞非洲人群＞南美人群≈東亞/東南亞人群。

不同的遺傳背景、不同種族之間KIR3DL1的檢出頻率也存在一定的差異。研究顯示中國(guó)漢族人群的3DL1檢出頻率為94.2%[8]，日本人的為97%[9]，越南人的為88%[10]，希臘人的為90%[11]，澳大利亞土著人的為55%[4]，巴勒斯坦人的為88%[12]，泰國(guó)人的為93%[10]，高加索人的為94～95.8%[13-15]，非裔美國(guó)人的為99%[5]?？梢?jiàn)澳大利亞土著人的頻率偏低，其他研究人群的KIR3DL1檢出頻率比較接近。

Jiang等[5]對(duì)100個(gè)非裔美國(guó)人的研究中檢測(cè)到30種3DL1等位基因(包括7個(gè)新等位基因)，其中3DL1*01501和3DL1*01502最常見(jiàn)，

3DL1*00101、*00401、*00501、*007、*01701、*020、*022和*031較為常見(jiàn)，KIR3DL1*002、*00402、*008、*019和*029較少見(jiàn)。然而Norman等[16]對(duì)非洲人群的研究中未檢出上述較少見(jiàn)型的等位基因，該結(jié)果可能是由于非洲人群與歐裔美國(guó)人或土著美國(guó)人的通婚所造成的。在高加索人群中3DL1*001、*002、*004和*005是最常見(jiàn)的四種等位基因[16,17]，在日本人群中3DL1*01502最常見(jiàn)[18]，3DL1*01501僅在非洲人群中發(fā)現(xiàn)[19]。不同人群中KIR3DL1等位基因的種類(lèi)及其頻率分布存在差異，同一等位基因在不同的人群中分布也存在差異。

5.2 表達(dá)水平的差異

5.2.1 轉(zhuǎn)錄水平的差異并非所有的KIR3DL1等位基因都具有相同的轉(zhuǎn)錄能力，McErlean等[20]對(duì)KIR3DL1轉(zhuǎn)錄能力進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)其mRNA表達(dá)水平由高到低依次為：KIR3DL1*007＞*004＞*00101＞*002＞*005＞*01502＞*008。KIR3DL1基因與KIR基因家族其它成員的5′側(cè)翼區(qū)序列同源性高達(dá)91.11%～99.16%[21]，但它們的功能卻有顯著的差異。Li等[22]首次證明啟動(dòng)子的多態(tài)性影響KIR3DL1分子在NK細(xì)胞表面的表達(dá)頻率。啟動(dòng)子核苷酸序列的多態(tài)性影響其與RNA聚合酶的親和力，從而影響轉(zhuǎn)錄起始的頻率。但是KIR3DL1/S1等位基因中的E2F、YY1和Sp1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性影響著這些等位基因的啟動(dòng)子活性。E2F位點(diǎn)的改變(A→G)，可減弱該結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合作用，從而抑制正向啟動(dòng)子的活性[23]。YY1能抑制正反向啟動(dòng)子的活性，當(dāng)其發(fā)生改變(T→C)時(shí)，則增強(qiáng)正反向啟動(dòng)子的活性[24，25]。因此啟動(dòng)子的多態(tài)性及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的多態(tài)性決定轉(zhuǎn)錄水平。

5.2.2 在細(xì)胞膜上表達(dá)水平的差異Yawata等[26]研究發(fā)現(xiàn)KIR3DL1各等位基因在細(xì)胞膜上表達(dá)水平由高到低依次為：KIR3DL1*01502＞*020＞*001＞*007＞*005。Gardiner等[11，22-28]通過(guò)DX9和Z27 mAbs與NK細(xì)胞受體作用，根據(jù)檢測(cè)到的NK細(xì)胞表面的平均熒光強(qiáng)度將其受體分為四類(lèi)：①低表達(dá)組：包括KIR3DL1*028和*053。②中表達(dá)組：KIR3DL1*005、*006、*007。③高表達(dá)組：KIR3DL1*001、*002、*003、*008、*015、*020。④不表達(dá)組：KIR3DL1*004(由于編碼D0結(jié)構(gòu)域的第86位堿基和編碼D1結(jié)構(gòu)域的第182位堿基的取代，導(dǎo)致了其在NK細(xì)胞表面幾乎不表達(dá)[27])。

5.2.3 介導(dǎo)的抑制作用的差異Yawata等[26]研究發(fā)現(xiàn)KIR3DL1各等位基因編碼的受體蛋白介導(dǎo)的抑制性作用強(qiáng)弱依次為：KIR3DL1*001>*005> *01502>*020>*007。

6 KIR的檢測(cè)方法

目前，常用的KIR檢測(cè)方法包括序列特異性引物-PCR(PCR-SSP)、流式磁珠序列特異性寡核苷酸探針(Flow-rSSO)雜交分析及測(cè)序分型技術(shù)(PCR-SBT)。KIR框架基因的測(cè)序分型，通常是采用二步法，首先用PCR-SSP或Flow-rSSO方法，鑒定受檢者KIR框架基因的有無(wú)，然后針對(duì)檢出了的KIR框架基因進(jìn)行測(cè)序。因此，第一步KIR框架基因的有、無(wú)的鑒定，對(duì)KIR等位基因水平檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癌癥研究所建立的KIR PCR-SSP方法[29]與常規(guī)使用的商品化KIR PCR-SSP試劑盒的最大的不同之處在于：前者每個(gè)KIR模架基因采用2對(duì)KIR框架基因特異性的PCR引物進(jìn)行擴(kuò)增，以防止KIR框架基因的漏檢，減少假陰性的結(jié)果。Flow-rSSO商品化檢測(cè)試劑盒，簡(jiǎn)化了KIR3DL1的分型操作過(guò)程，具有快速、高通量的特點(diǎn)。但KIR PCR-SSP和Flow-rSSO方法的局限性在于僅能檢測(cè)框架基因的有無(wú)，目前尚達(dá)不到等位基因水平的檢測(cè)。

PCR-SBT法為基因分型的國(guó)際金標(biāo)準(zhǔn)，可以鑒定等位基因，還可以發(fā)現(xiàn)新等位基因。國(guó)際上已有文獻(xiàn)報(bào)道[30]采用PCR-SBT法對(duì)KIR3DL1測(cè)序分型，但是擴(kuò)增的目的序列較長(zhǎng)(exon 1-3:3.4kb，exon 4:3.2 kb，exon 5-9:8.7 kb，exon 4-5:1.7kb)，對(duì)DNA的濃度和純度的要求高，耗費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)酶的活性和高保真性要求高。至今尚無(wú)商品化KIR測(cè)序分型試劑盒及配套的分析軟件應(yīng)市，限制了KIR測(cè)序分型技術(shù)在骨髓和實(shí)體器官移植組織配型、惡性腫瘤、病毒感染性疾病等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

7 KIR3DL1與疾病的關(guān)聯(lián)

KIR3DL1與艾滋病、乙肝、強(qiáng)直性脊柱炎、黑色素瘤等多種疾病相關(guān)，其中以KIR3DL1與HIV相關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)報(bào)道最多。

NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)重要的效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞毒作用在機(jī)體抗HIV感染中發(fā)揮重要的防御作用[31]。近年來(lái)多項(xiàng)研究報(bào)道KIR3DL1與降低HIV-1病毒載量和延緩AIDS疾病進(jìn)程有關(guān)。Martin等[32]通過(guò)對(duì)歐裔美國(guó)人及非裔美國(guó)人中的1500多例HIV攜帶者研究表明KIR3DL1的不同等位基因與其配體相互作用，在不同程度上明顯地影響了AIDS的病程進(jìn)程和血清中HIV病毒載量。其中，KIR3DL1*004+Bw4在延緩AIDS的進(jìn)程中起著重要作用，KIR3DL1其它等位基因在AIDS中保護(hù)作用的強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次是：KIR3DL1*h/*y+Bw4-80I>KIR3D L1*l/x+ Bw4-80I>Bw6/Bw6；KIR3DL1*h/*y+Bw4-80I在減緩AIDS的進(jìn)程中起到保護(hù)作用；研究還發(fā)現(xiàn)3DL1*h/*y+Bw4-80I、KIR3DL1*004+Bw4、3DL1*h/ *y+B57、3DL1*l/*y+B27基因組合型能有效控制血清病毒載量，其中3DL1*h/*y+Bw4-80I和3DL1*h/ *y+B57基因組合型的HIV攜帶者的病毒載量明顯低于其它組，這兩種基因型在AIDS進(jìn)程中起到重要的保護(hù)性作用。Lopez等[33]對(duì)88名贊比亞HIV-1感染者的研究顯示HLA-B*57可以延緩AIDs進(jìn)展，抑制型KIR3DL1和HLA-B*57聯(lián)合表達(dá)對(duì)AIDs有顯著的保護(hù)作用。

Pelak等[34]通過(guò)對(duì)2102例歐裔HIV-1感染的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在KIR3DL1的配體存在時(shí)，KIR3DL1拷貝數(shù)的增加與病毒載量呈負(fù)相關(guān)；功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)具有多拷貝數(shù)KIR3DL1基因的NK細(xì)胞抑制HIV-1復(fù)制的能力更強(qiáng)。

以上學(xué)者從不同的方面對(duì)KIR3DL1與AIDS進(jìn)行相關(guān)性研究，闡述了KIR3DL1在AIDS的疾病進(jìn)程中起到的保護(hù)性作用，但是KIR3DL1基因與AIDS相關(guān)性的深層次分子機(jī)制，目前仍知之甚少。在全球范圍內(nèi)艾滋病患者的基數(shù)大并在逐年增長(zhǎng)，目前尚未找到治愈的方法，其嚴(yán)重危害著人類(lèi)健康。進(jìn)一步深入研究KIR-HLA受/配體復(fù)合物的分子作用機(jī)制，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性，對(duì)AIDS的預(yù)防和治療具有重要意義。

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R392.13

A

1674-1129(2014)04-0405-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.014

2014-02-11；

2014-04-23)

深圳市科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(201101023)

陳達(dá)香，女，1991年1月,畢業(yè)學(xué)校：大連醫(yī)科大學(xué)，

醫(yī)學(xué)學(xué)士，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)。

喻瓊，主任技師。