多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤,迄今為止仍是一種不可治愈的疾病。在過去的10多年中,硼替佐米的應用明顯提高了MM治療療效,其主要不良反應為外周神經(jīng)病變、帶狀皰疹和胃腸道反應等[1-2]。本研究回顧性分析了硼替佐米為基礎的方案治療老年MM的療效以及安全性,旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年1月至2013年7月經(jīng)硼替佐米治療的30例>60歲的初診老年MM患者的臨床資料,其中,男18例,女12例,初診年齡60～77歲,平均(65.35±5.86)歲。根據(jù)M蛋白類型分為:IgG型16例,IgA型5例,IgD型2例,κ輕鏈型3例,λ輕鏈型4例。據(jù)Durie-Salmon (D-S)分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期22例。據(jù)國際分期系統(tǒng)(ISS)分期:Ⅰ期2例,Ⅱ期12例,Ⅲ期16例。疾病診斷均參照WHO的診斷標準[3]。硼替佐米用量均為1.3 mg/m2, 第1、4、8、11天使用,聯(lián)合地塞米松(BD)3例、沙利度胺+地塞米松(VTD)8例、環(huán)磷酰胺+地塞米松(PCD)5例,阿霉素+地塞米松(PAD)4例,9例患者硼替佐米采用皮下注射。

1.2 療效及不良反應觀察 采用國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準評價MM療效[4],分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和病情進展(PD)。總有效率(ORR)為CR+VGPR+PR。治療前后定期進行骨髓細胞形態(tài)學檢查、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清免疫球蛋白及輕鏈定量、免疫固定電泳、染色體核型、β2-MG、CRP、LDH、骨骼X線及放射性核素掃描測定。不良反應按照美國國立癌癥研究所(NCI CTCAE)(第3版)通用毒性判斷標準。

1.3 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 17.0 軟件分析,硼替佐米療效反應與D-S分期、ISS分期、骨髓漿細胞數(shù)等之間的關系采用單因素相關分析,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效 患者治療的ORR為86.7%,其中6例(20%)CR,7例(23.3%)VGPR,13例(43.3%)PR,3例(10%)SD,1例(3.3%)PD。達到最佳反應所需要療程中位數(shù)為3個療程。硼替佐米中位起效時間為1.5(0.5～2.5)月,單因素相關分析顯示其療效與D-S分期、ISS分期及骨髓漿細胞數(shù)無關(P>0.05)。其中8例伴有腎功能損害患者,經(jīng)該類方案化療后5例恢復正常,3例肌酐雖然未恢復正常,但較前降低50%左右,其中1例初發(fā)時需要血液透析患者已不再需要透析治療。

2.2 不良反應 本組中常見的不良反應依次是周圍神經(jīng)病變10例(33.3%)、胃腸道癥狀6例(20%)、帶狀皰疹5例(16.7%)、水腫4例(13.3%)、血小板減少3例(10%)、呼吸道感染3例(10%)、肝損害2例(6.7%)。10例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,表現(xiàn)為四肢末端麻木、酸脹、針刺樣痛覺過敏,8例屬1級,給予B族維生素及補鈣靜脈注射后癥狀明顯緩解;1例屬2級,1例3級,影響日?；顒蛹八?予以停藥,補充維生素和硫辛酸治療周圍神經(jīng)病變,4月后疼痛緩解,恢復正常活動。6例伴有胃腸道癥狀者4例表現(xiàn)為腹脹、便秘,予以乳果糖口服或灌腸后好轉,腹瀉2例,按CTCAE分級屬1～2級,予抗炎補液、收斂止瀉支持治療后癥狀緩解。并發(fā)帶狀皰疹者5例,其中2例在用硼替佐米時常規(guī)用伐昔洛韋預防,但仍然出現(xiàn)帶狀皰疹。4例雙下肢浮腫,補充白蛋白和利尿后好轉;3例患者發(fā)生血小板減少,屬1～2級,未予特殊處理。3例出現(xiàn)肺部感染均屬1～2級,經(jīng)抗感染處理后緩解。1例1級肝損害,1例黃疸、2級肝功能損害者,予保肝退黃對癥治療后好轉。

3 討論

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑,可通過多種細胞信號轉導通路調(diào)節(jié)細胞周期停滯、細胞凋亡、血管生長受抑,在腫瘤細胞凋亡中發(fā)揮重要作用[5]。近10多年來,硼替佐米作為治療MM的新藥,在MM治療中取得了突破性進展,其主要通過核因子-κB(NF-κB)信號通路發(fā)揮抗骨髓瘤效應。

VISTA研究結果顯示硼替佐米為主的方案治療不適合行自體造血干細胞移植的MM患者(主要為老年患者)，總有效率為75%,CR率為30%,中位疾病進展時間(TTP)為24月[6]。Gay等[7]分析了1175例初診的MM患者,分成4組,分別接受VMPT-VT(硼替佐米+馬法蘭+強的松+沙利度胺-硼替佐米+沙利度胺),VMP(硼替佐米+馬法蘭+強的松), MPT(馬法蘭+強的松+沙利度胺)和MP(馬法蘭+強的松)方案化療,其CR率分別為49%,31%,15%和5%,VGPR率分別為25%,31%,32%和13%,PR率分別為19%,20%,32%和29%。本研究中患者治療的ORR為86.7%,與國外文獻報道基本一致,但CR+VGPR率低于國外報道,可能與以下2個方面的因素:(1)由于經(jīng)濟原因該組患者一般用4～6個療程的硼替佐米方案就轉入維持治療階段,而國外報道患者的療程數(shù)明顯高于該組患者;(2)該組患者病例數(shù)少,有待進一步積累病例數(shù)。

腎功能損害是MM的主要臨床表現(xiàn)之一,是MM的不良預后因素。硼替佐米具有起效快,對腎功能無影響,伴有腎功能損害的患者無需減低劑量的特點,可快速逆轉腎功能損害,克服了腎功能損害的不良預后因素,因此,對伴有腎功能損害的MM尤為占有優(yōu)勢[8-9]。本組患者中位起效時間為1.5月,3個療程左右即能達到最佳療效。對于8例伴有腎功能損害患者,未減低劑量,腎功能均得到不同程度改善,5例恢復正常,1例原需要血液透析患者尿量恢復,不再依賴透析治療,明顯提高了患者的生活質(zhì)量。因此,對于老年伴有腎功能損害患者在經(jīng)濟條件許可的情況下應該首選硼替佐米為主的方案化療。

硼替佐米具有良好的安全性和耐受性,常見不良反應有乏力、周圍神經(jīng)病變、胃腸道癥狀(惡性、嘔吐、腹瀉)、血小板減少、中性粒細胞減少等。San Miguel 等[10]采用硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、潑尼松(VMP)方案治療344例年齡>65歲的老年初診MM患者,結果顯示其不良反應:周圍神經(jīng)病變占44%,胃腸道癥狀占40%,血小板減少約52%,中性粒細胞減少占49%,疲乏無力占29%,帶狀皰疹占13%,但這些不良反應僅短期存在,通過減低劑量及對癥處理后均可恢復。本研究中最常見的不良反應是周圍神經(jīng)病變,達到35%,但未見4級不良反應,2級和3級僅各1例,均為采用VTD方案化療患者,經(jīng)停用藥物和對癥處理后好轉,其嚴重的周圍神經(jīng)病變考慮硼替佐米和沙利度胺二者的外周神經(jīng)病變疊加累積所致。近2年有報道顯示硼替佐米皮下注射治療效果與靜脈注射相似,但周圍神經(jīng)病變尤其是3～4級周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率明顯減少[11],本組患者未出現(xiàn)嚴重的外周神經(jīng)病變可能與近一半患者采用硼替佐米皮下注射有關。其次,帶狀皰疹是硼替佐米治療的另一主要不良反應之一。一項回顧性分析顯示以硼替佐米為基礎的方案治療的MM患者發(fā)生帶狀皰疹的發(fā)生率為11%～22.3%[12]。我們的研究結果顯示硼替佐米治療帶狀皰疹的發(fā)生率亦達到16.7%,因此帶狀皰疹的預防就顯得尤為重要,我們目前常規(guī)口服伐昔洛韋預防帶狀皰疹,但仍有2例發(fā)生了帶狀皰疹,其中1例第1療程結束后即出現(xiàn),說明硼替佐米能降低患者的抵抗力,對該類患者除了采用伐昔洛韋積極預防病毒感染外,加強支持治療調(diào)節(jié)免疫力也是一重要處理措施。此外,胃腸道、血小板減少、肝功能損害等不良反應與國外報道基本一致,予以對癥處理能基本恢復。

綜上,以硼替佐米為基礎的化療方案對老年初治MM患者的總有效率高,起效快,可逆轉腎功能。不良反應一般可以耐受,是一種新的安全、有效的治療方法。

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