年齡相關(guān)性黃斑變性 (age-related macular degenration,AMD) 是一種發(fā)病率隨年齡增加而上升，并導(dǎo)致中心視力下降的疾病,又稱為老年黃斑變性,其發(fā)病年齡一般在50歲左右,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,AMD已成為西方>55歲人群最主要的視力損害和致盲原因。世界衛(wèi)生組織的研究報(bào)告表明,全球約有3000萬AMD患者,每年約有50萬人因此致盲[1]。

隨著人口老齡化不斷加劇,AMD在中國發(fā)病率逐年上升,已躍居為我國第3大致盲原因。為了規(guī)范及推動(dòng)我國AMD診斷治療水平,中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組制定了中國AMD臨床診斷治療路徑[2]。路徑以流程圖的形式出現(xiàn),簡單明了,觀點(diǎn)來自大量的文獻(xiàn),并遵循循證醫(yī)學(xué)原則對AMD的診斷、治療及隨訪進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。本文分別從背景、病史采集、初步檢查、分期標(biāo)準(zhǔn)、補(bǔ)充抗氧化維生素、診斷、治療要點(diǎn)和隨訪及再治療等7個(gè)方面系統(tǒng)地對路徑進(jìn)行解讀。路徑推薦新生血管性AMD首選抗新生血管因子(VEGF)注射治療,每月1次,連續(xù)3次,再次治療的方法依據(jù)每月隨訪的臨床結(jié)果按需選擇;息肉狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(PCV)可首選光動(dòng)力療法(PDT)治療或聯(lián)合治療;視網(wǎng)膜瘤樣增生(RAP)推薦抗VEGF注射治療,希望對各級眼科醫(yī)生有所幫助。

臨床診療路徑的制定是規(guī)范臨床治療,保護(hù)患者利益、提升臨床實(shí)踐的效率和質(zhì)量的重要文件,是指導(dǎo)我國眼底病臨床和科研研究的里程碑式事件,路徑結(jié)合文獻(xiàn)資料和臨床經(jīng)驗(yàn)對于AMD的診斷、預(yù)防、治療及管理等方面進(jìn)行了較為詳細(xì)的闡述，有助于推動(dòng)眼底病臨床研究與國際接軌,規(guī)范我國AMD診斷治療,更有利于臨床醫(yī)生對患者制定出個(gè)體化的診療計(jì)劃。

路徑首先對AMD規(guī)范了定義,并指出其共同特點(diǎn)是黃斑部視網(wǎng)膜及其下的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜發(fā)生病變,從定義上包括了現(xiàn)在還存在爭議的PCV和RAP,有助于臨床醫(yī)生從總體上把握黃斑病變的治療。

我國AMD的患病率不斷上升,一方面和我國的人口壽命不斷提高有關(guān)[3],另一方面與城鄉(xiāng)人口增加,受教育水平增高,對疾病的認(rèn)知度提高有關(guān)。AMD已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因。2010年上海盧灣區(qū)淮海街道對≥65歲老年人進(jìn)行了一次眼相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示[4],致盲與低視力損傷原因中,AMD、老年性白內(nèi)障、白內(nèi)障術(shù)后、高度近視、眼球萎縮是前5位致盲與低視力眼病,其中致雙眼盲、低視力的首要損傷原因是AMD,致單眼盲、低視力的主要損傷原因是老年性白內(nèi)障,其次是高度近視、AMD。黃曉波等[5]調(diào)查上海市北新涇街道≥60歲人群中AMD的患病情況,確診AMD患者477例(778眼),占受檢人群的13.36%。在60～69、70～79、≥80歲各年齡段人群中,AMD的檢出率分別為6.23%、14.98%和29.91%,在文盲、小學(xué)、中學(xué)及中學(xué)以上不同受教育程度人群中,AMD的檢出率分別為15.2%、18.75%、9.36%和8.22%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其患病率接近國外發(fā)達(dá)國家的數(shù)據(jù)。

1 制訂背景

在2000年前,AMD的治療手段非常匱乏,治療局限于改善循環(huán)、活血化瘀藥物等治療。隨著新治療方法的出現(xiàn),AMD的診斷、治療引起了眼科醫(yī)師的關(guān)注。目前,我國各地區(qū)各等級醫(yī)院診斷治療水平的差異也較大,導(dǎo)致AMD在基層醫(yī)院診斷率低,大量AMD患者得不到及時(shí)治療,盲和低視力人群增多,加重社會家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此迫切需要建立中國的規(guī)范化臨床診斷治療流程,作為AMD診斷和治療的依據(jù)。

在中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組組織下,通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫,獲取2007年1月1日至2012年8月30日間發(fā)表的AMD相關(guān)文獻(xiàn)1854篇。經(jīng)過進(jìn)一步限定關(guān)于診斷、治療的關(guān)鍵詞,共篩選出282篇文獻(xiàn)。納入Ⅰ級證據(jù)70篇,Ⅱ級證據(jù)53篇,Ⅲ級證據(jù)94篇。臨床路徑的制定廣泛參考了國外的資料，同時(shí)結(jié)合我國的實(shí)際情況,以流程圖的形式列出,簡便、清楚,易于參考。

2 病史采集的要求

隨著年齡的增加,人眼視網(wǎng)膜光感受器層細(xì)胞數(shù)目呈下降的趨勢,有研究表明隨年齡的增長,光感受器密度以及視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞密度均降低,按照年齡相關(guān)性疾病的慣例,≥50歲初次就診患者開始詢問相關(guān)病史,并和全身病史,家族史,個(gè)人史,吸煙、飲酒史,藥物、營養(yǎng)補(bǔ)充劑的使用情況等一并記錄。

3 初步檢查

“路徑”在AMD 篩查中選擇了眼科常見的檢查項(xiàng)目,即使基層的醫(yī)院也能夠完成。在診斷中尤其強(qiáng)調(diào)了Amsler表檢查的重要性,可以作為檢查、隨訪的依據(jù),推薦了前置鏡下散瞳的眼底檢查,以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)AMD體征。

4 AMD的分期標(biāo)準(zhǔn)

本臨床路徑分期采用了國際普遍接受的分期標(biāo)準(zhǔn),方便病歷的記錄及后期統(tǒng)計(jì)、總結(jié)等。按照2012年國際Beckmann AMD分類研究小組的新共識,將AMD分為無明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD 、中期AMD 和進(jìn)展期AMD。

在臨床中往往強(qiáng)調(diào)AMD的分類為干性、濕性,本次路徑中強(qiáng)調(diào)了沒有明顯年齡性變化和正常年齡變化2個(gè)階段,隨著醫(yī)患雙方對該病認(rèn)知的提高,提醒患者要定期進(jìn)行全面眼科檢查。早期AMD患者仍以眼科常規(guī)檢查為主,如果病變穩(wěn)定無需做眼底照相或熒光素眼底血管造影檢查。

5 補(bǔ)充抗氧化維生素的建議

中期AMD患者除了隨訪外,路徑建議補(bǔ)充抗氧化維生素和礦物質(zhì)、葉黃素、玉米黃質(zhì)、長鏈(多聚)不飽和脂肪酸等。Seddon等[6]報(bào)道,每日攝入含6 mg 葉黃素和玉米黃質(zhì)的果蔬后,AMD 患病風(fēng)險(xiǎn)降低57%。Snellen等[7]發(fā)現(xiàn),葉黃素、玉米黃質(zhì)攝入量與新生血管性AMD發(fā)病率間有明顯的反劑量依賴性,還有研究發(fā)現(xiàn),攝入葉黃素和玉米黃質(zhì)可降低 AMD患病風(fēng)險(xiǎn),且2種物質(zhì)攝入量與AMD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[8]。Tan等[9]發(fā)現(xiàn),高于平均葉黃素和玉米黃質(zhì)攝入量的受試者患軟性或網(wǎng)狀玻璃膜疣的風(fēng)險(xiǎn)降低。為探究AMD患者與葉黃素和玉米黃質(zhì)攝入量的關(guān)系,Olea等[10]以AMD 患者為研究對象開展了前瞻性的橫斷面研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),79% AMD患者的葉黃素和玉米黃質(zhì)日常攝入量不足。但補(bǔ)充是否會延緩AMD的進(jìn)展,或改善黃斑區(qū)的功能,Ma等[11]進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)來檢測葉黃素和玉米黃質(zhì)對早期 AMD患者視網(wǎng)膜功能的影響,發(fā)現(xiàn)增補(bǔ)葉黃素和玉米黃質(zhì)可改善早期 AMD 患者視網(wǎng)膜功能的異常癥狀。

Berrow等[12]的研究證實(shí)補(bǔ)充葉黃素可提高早期AMD患者的視力。馬樂等[13]的有關(guān)葉黃素干預(yù)對早期AMD患者生活質(zhì)量影響的文章也支持這一觀點(diǎn)。Rosenthal等[14]報(bào)道,補(bǔ)充葉黃素6月后,補(bǔ)充量為2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d的3組人群血清中葉黃素濃度分別增加2.0、2.9、4.0倍。Richer等[15]對90例AMD患者進(jìn)行了為期1年的膳食干預(yù)研究,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充10 mg/d 葉黃素后,黃斑色素密度比對照組提高50%,視力、對比敏感度等視功能指標(biāo)得到極大提高?！奥窂健敝刑崾痉忙?胡蘿卜素者會出現(xiàn)皮膚顏色變黃，對于目前正在吸煙者和在1年內(nèi)戒煙者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)增加;服用鋅可增加患者因生殖泌尿系疾病住院的概率,且會導(dǎo)致銅缺乏性貧血[16-17]。因此,在考慮讓患者長期服用大劑量抗氧化性維生素和礦物質(zhì)之前,應(yīng)關(guān)注患者的全身情況。

6 診斷治療的要點(diǎn)

6.1 干性進(jìn)展期AMD病變累及單眼,建議補(bǔ)充抗氧化維生素和礦物質(zhì),而病變累及雙眼則以觀察為主,本治療的建議來源于一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)[18],納入了3000多例患者,研究時(shí)間為5年,結(jié)果顯示高水平的抗氧化劑(維生素C,E和β-胡蘿卜素)以及鋅明顯減少了進(jìn)展期AMD和相關(guān)視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)采用微量營養(yǎng)素聯(lián)合治療時(shí),發(fā)生為進(jìn)展期AMD高風(fēng)險(xiǎn)者的風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。在相同的高風(fēng)險(xiǎn)組,只有一只眼患有中晚期AMD的患者,該營養(yǎng)素將視力損失的風(fēng)險(xiǎn)降低了19%。

6.2 新生血管性AMD根據(jù)解剖位置決定治療[19]，任何類型中心凹外的新生血管性病變都可以采用局部激光光凝及抗VEGF治療。中心凹下及中心凹旁病變推薦抗VEGF注射治療。在初始3月連續(xù)給藥后每3月給藥1次,或調(diào)整為按需給藥方案,如果不能堅(jiān)持則改為二線治療,即抗VEGF治療聯(lián)合PDT治療。RAP的治療推薦抗VEGF注射。 PCV的治療方法主要包括PDT和玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF及聯(lián)合療法。對于活動(dòng)性病變影響黃斑區(qū)的PCV,治療是必需的[20],而有些靜止的病變病灶有可能自然減小或吸收。路徑推薦的治療建議是根據(jù)吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)的檢查結(jié)果:單純的息肉樣病灶可以單獨(dú)行PDT治療,如PDT禁忌或無法實(shí)現(xiàn),可采用抗VEGF藥物治療。聯(lián)合治療適用于分支血管網(wǎng)和息肉均有滲漏者、與PED相關(guān)的大量視網(wǎng)膜下滲液者、ICGA表現(xiàn)介于PCV和中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(CNV)之間者,以及PCV和典型CNV混合病變者。一般情況下,抗VEGF藥物玻璃體腔注射要在PDT治療后48～72 h進(jìn)行。關(guān)于PCV治療的最強(qiáng)的證據(jù)來源于EVEREST研究[21],結(jié)果表明息肉樣病灶消退率在單純PDT組明顯高于單純玻璃體腔注射抗VEGF組,最佳矯正視力在3組相對于基線均提高,但單純PDT組和單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;單純PDT組黃斑中心凹厚度值相對于基線降低比單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組明顯,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)關(guān)于PCV治療的一篇系統(tǒng)評價(jià)[22]指出單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療在促進(jìn)病灶消退方面不及單純PDT或PDT聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療;聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期(2年)視力可能優(yōu)于單純PDT。

7 隨訪和再治療

7.1 局部激光 一般在2～4周后復(fù)診,行光學(xué)相干斷層掃描(OCT)或熒光眼底血管造影(FFA)檢查;4～6周后再復(fù)診;之后根據(jù)臨床和FFA檢查結(jié)果決定復(fù)診周期。隨訪時(shí)除常規(guī)眼科檢查外,觀察單眼近視力變化(閱讀和Amsler表)[23]。符合以下任意1項(xiàng)者需要再次行激光光凝治療:(1)FFA在原始瘢痕邊界上、邊界內(nèi)或新的獨(dú)立區(qū)域發(fā)現(xiàn)新的滲漏,預(yù)示又有新生血管;(2)這些“可治療”的新生血管離中心凹無血管區(qū)(FAZ)≥200 μm;(3)FAZ中心未曾有新生血管或激光光凝治療。

7.2 PDT治療 一般每3月復(fù)診1次直至病情穩(wěn)定,如果前次PDT治療后3月±2周,FFA顯示脈絡(luò)膜新生血管(CNV)病灶存在滲漏,可以考慮再次PDT治療。如果前次PDT后視力下降,FFA顯示與最后一次治療前相比CNV病灶擴(kuò)大,可以考慮提前再治療。

7.3 抗VEGF治療 先行每月1次連續(xù)3月的初始治療,再次治療的方法依據(jù)每月隨訪臨床結(jié)果按需選擇。再次治療見于下列情況[24-25]:(1)活動(dòng)性病變有改善但仍持續(xù)存在;(2)病變改善但又重新出現(xiàn)活動(dòng)性病灶[活動(dòng)性病灶是指FFA檢查有新的CNV病灶、新的黃斑出血、OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)或下有積液、視網(wǎng)膜增厚、與病灶相關(guān)的視力下降、無反射暗區(qū)(PED)范圍增大];(3)對于漿液性PED治療前后無變化的可以考慮暫時(shí)終止治療;(4)無應(yīng)答的病變可以考慮其他治療。

8 小結(jié)

隨著我國進(jìn)入老齡化,AMD的診斷治療日益成為眼底病治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn),本路徑的公布對臨床工作有重要的指導(dǎo)意義。路徑的優(yōu)點(diǎn)是以流程圖的形式出現(xiàn),簡單明了,觀點(diǎn)來自大量的文獻(xiàn),并按照循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)行了評估,但相應(yīng)的國人文獻(xiàn)較少,我們期待著有關(guān)國人的大樣本隨機(jī)、對照臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)果能進(jìn)一步豐富“路徑”的內(nèi)容,以造?；颊摺?/p>

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hogg RE, Chakravarthy U. Visual function and dysfunction in early and late age-related maculopathy[J].Prog Retin Eye Res, 2006, 25(3): 249-276.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組中國老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制訂委員會. 中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[J]. 中華眼底病雜志,2013,29(4):343-355.

[3] 中華人民共和國國家統(tǒng)計(jì)局.2010年全國第六次人口普查主要數(shù)據(jù)公報(bào)[J].中華計(jì)劃生育學(xué)雜志,2011,19(8):511.

[4] 馬曉蕓,吳建華,盧慧敏,等. 上海市盧灣區(qū)社區(qū)老年人盲與低視力流行病學(xué)調(diào)查[J].中華疾病控制雜志,2012,16(8):658-660.

[5] 黃曉波,鄒海東,王寧,等.上海市北新涇街道老年人年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率調(diào)查[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012, 32(2):155-159.

[6] Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD,et al.Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group[J].JAMA,1994,272(18): 1413-1420.

[7] Snellen EL, Verbeek AL, Van Den Hoogen GW,et al. Neovascular age-related macular degeneration and its relationship to antioxidant intake[J]. Acta Ophthalmol Scand,2002,80(4): 368-371.

[8] Moeller SM, Parekh N, Tinker L,et al.Associations between intermediate age-related macular degeneration and lutein and zeaxanthin in the Carotenoids in age-related eye disease study (CAREDS): ancillary study of the Women’s Health Initiative[J]. Arch Ophthalmol,2006,124(8): 1151-1162.

[9] Tan JS,Wang JJ,Flood V,et al.Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study[J].Ophthalmology,2008,115(2): 334-341.

[10] Olea JL,Aragon JA,Zapata ME,et al. Characteristics of patients with wet age-related macular degeneration and low intake of lutein and zeaxanthin[J].Arch Soc Esp Oftalmol,2012,87(4): 112-118.

[11] Ma L,Dou HL,Huang YM,et al. Improvement of retinal function in early age-related macular degeneration after lutein and zeaxanthin supplementation: a randomized, double-masked, placebo-controlled trial[J].Am J Ophthalmol,2012,154(4): 625-634.

[12] Berrow EJ,Bartlett HE,Eperjesi F,et al. The effects of a lutein-based supplement on objective and subjective measures of retinal and visual function in eyes with age-related maculopathy—a randomised controlled trial[J]. Br J Nutr,2013,109(11): 2008-2014.

[13] 馬樂,閆少芳,黃旸木,等.葉黃素干預(yù)對早期老年黃斑變性患者生活質(zhì)量的影響[J].營養(yǎng)學(xué)報(bào),2012,34(4): 327-331.

[14] Rosenthal JM, Kim J, de Monasterio F,et al.Dose-ranging study of lutein supplementation in persons aged 60 years or older[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47 (12): 5227-5233.

[15] Richer S, Stiles W, Statkute L,et al.Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial)[J]. Optometry,2004,75(4): 216-230.

[16] The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group[J].N Engl J Med,1994,330(15):1029-1035.

[17] Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD,et al.Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease[J].N Engl J Med,1996,334(18):1150-1155.

[18] Age-related eye disease study research group. A randomized placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplement with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS reports no 8[J]. Arch Ophthalmol, 2001, 119(10):1417-1436.

[19] Maruko I,Iida T,Saito M, et al. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients[J].Am J Ophthalmol,2007,144(1):15-20.

[20] Coppens G,Spielberg L,Leys A. Polypoidal choroidal vasculopathy,diagnosis and management[J].Bull Soc Belge Ophtalmol, 2011(317): 39-44.

[21] Koh A,Lee WK,Chen LJ,et al. EVEREST study: efficacy and safety of verteporfin photodynamic therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Ratina,2012,32 (8):1453-1464.

[22] 王靜,王爾茜,陳有信,等.光動(dòng)力療法與玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子制劑治療息肉樣脈絡(luò)膜血管病變的系統(tǒng)評價(jià)[J].中華眼科雜志,2013,49(12):1094-1103.

[23] Tan JS,Mitchell P,Kifley A,et al.Smoking and the long-term incidence of age-related macular degeneration:the Blue Mountains Eye Study[J]. Arch Ophthalmol,2007,125(8):1089-1095.

[24] Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE,et al.A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study[J]. Am J Ophthalmol,2009,148(1):43-58.

[25] Li X, Hu Y, Sun X,et al.Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration in China[J]. Ophthalmology,2012,119(10):2087-2093.