北京市肛腸醫(yī)院（100120）李愛君

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院（100038）顧紅燕

彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細支氣管炎。突出的臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳痰和活動后氣促。嚴重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙。臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。發(fā)病最初診斷常為慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺氣腫等其他呼吸道疾病。其發(fā)病因素至今不清，但相關(guān)因素有感染、與遺傳因素有關(guān)的免疫異常、刺激性有害氣體的吸入等[1][2]。

目前，對彌漫性泛細支氣管炎，我國尚無自己的診斷標準，主要參考日本厚生省2000年修訂的臨床診治標準。診斷項目包括必須項目和參考項目[3][4]。必須項目包括：①持續(xù)咳嗽、咳痰及活動時呼吸困難；②合并有慢性副鼻竇炎或有既往史；③胸部X線見兩肺彌漫性散在分布的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影或胸部CT見兩肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影。參考項目包括：④胸部聽診斷續(xù)性濕啰音；⑤一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1占預(yù)計值%）低下（70%以下）以及低氧血癥（PaO2＜80mmHg）；⑥血清冷凝集試驗（CHA）效價增高（1∶64以上）。確診病例要符合必須項目中的①、②、③，加上參考項目中的2項以上。一般診斷要符合必須項目中的①、②、③。疑似病例診斷要符合必須項目中的①、②。

彌漫性泛細支氣管炎治療方案有一線治療方案和二線治療方案。一線治療方案如下：紅霉素250mg，每日兩次，療效多在治療用藥的2個月或3個月出現(xiàn)，因此在治療后2個月或3個月內(nèi)，一定要檢查患者的臨床癥狀，肺功能及影像學(xué)等，確定治療方案是否有效。如有效，可繼續(xù)使用紅霉素，用藥至少需要6個月。服藥6個月后若仍有臨床癥狀應(yīng)繼續(xù)服用紅霉素2年，如服用紅霉素無效者，可選用二線治療方案。如果3個月內(nèi)仍舊無療效者可考慮是否為DPB患者，應(yīng)謹慎排除其他疾病的可能性，用藥期間應(yīng)該復(fù)查肝功能等。二線治療方案如下：如果出現(xiàn)紅霉素的副作用或藥物相互拮抗作用則可選用同類十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的克拉霉素或羅紅霉素。具體方法是克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分一次或兩次口服；羅紅霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或兩次口服；用藥期間需復(fù)查肝功能等。目前，紅霉素、克拉霉素或羅紅霉素等十四元環(huán)內(nèi)酯類已成為DPB基本療法。如能早期應(yīng)用效果更佳。十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯對DPB的治療作用首先在中國發(fā)現(xiàn)，其后也得到了日本學(xué)者的證實[5]。十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類無抗炎作用。

1 病例資料

患者女性，42歲，入院前1年無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，清晨癥狀明顯，痰液多為白色粘痰，偶有黃色粘痰，間斷口服中藥（不詳），病初未予系統(tǒng)診治。上述癥狀于入院前5個月無明顯誘因加重，并伴有胸悶憋氣，活動后加重，坐位或休息后可好轉(zhuǎn)，夜間無憋醒，咳大量白色泡沫狀痰，易咳出，偶咳黃色粘痰，伴有乏力，無呼吸困難，無發(fā)熱大汗，自行口服氨溴索、茶堿緩釋片，效果不佳。遂就診于當?shù)匦l(wèi)生院，給予左氧氟沙星、克林霉素、地塞米松治療3天，上述癥狀稍有所改善。在當?shù)蒯t(yī)院行肺功能檢查，示重癥限制性通氣障礙，心臟超聲示左室舒張功能降低、二尖瓣輕病損。遂收住當?shù)蒯t(yī)院治療，診斷為支氣管哮喘，給予解痙平喘、化痰吸氧等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。但患者仍有臨床癥狀，仍咳嗽咳痰，多為白色泡沫狀痰，伴胸悶憋氣，尤以夜間入睡前及晨起后咳嗽明顯。為明確診斷，來我院進一步診治，門診以“支氣管哮喘”入院。

患者既往風(fēng)濕性心臟病史10年，鼻息肉病史5年，對慶大霉素及頭孢類過敏?；颊呷朐簳r體溫36.4℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/75mmHg，咽部無充血，雙肺呼吸音粗，可聞及大量廣泛性哮鳴音，未聞及明顯干濕性啰音，心率80次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。

2 診治經(jīng)過

入院后完善呼吸科相關(guān)檢驗檢查。治療組討論患者病情：患者女性，42歲，不符合哮喘發(fā)病的高危人群；患者既往診斷為哮喘，住院治療后癥狀只是稍緩解。既往服用過茶堿，但效果不佳；且患者既往檢查氣道可逆反應(yīng)是陰性；考慮“哮喘”診斷有疑問，患者可能是一種不常見的肺部疾病，暫給予孟魯司特鈉片10mg口服，1次/晚，沙美特羅替卡松粉吸入劑50μg，2次/日吸入，緩解喘憋癥狀。另需根據(jù)檢驗檢查進一步做出明確診斷。

入院第2天，檢查結(jié)果回報抗結(jié)核抗體陽性，胸部CT示兩肺彌漫分布細小結(jié)節(jié)影及小片影，沿支氣管分布居多，局部小支氣管擴張，印象：兩側(cè)細支氣管肺炎。肺功能檢查示重度以阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，結(jié)合患者有鼻竇炎史，主管醫(yī)生認為“彌漫性泛細支氣管炎”的可能性大，需行副鼻竇CT。

入院第3天，副鼻竇CT示雙側(cè)上頜竇、篩竇、右側(cè)蝶竇內(nèi)見局部黏膜增厚，印象：雙側(cè)上頜竇、篩竇、右側(cè)蝶竇炎癥。治療組討論患者目前檢查及病情符合“彌漫性泛細支氣管炎”的診斷要素，但因患者抗結(jié)核抗體陽性，需行電子支氣管鏡排除結(jié)核，并經(jīng)驗給予治療彌漫性泛細支氣管炎藥物克拉霉素片0.5g，口服，2次/日。

入院第7天行電子支氣管鏡檢查，氣道未見明顯異常，排除結(jié)核，綜合各項檢查及臨床癥狀，患者為彌漫性泛細支氣管炎的診斷明確，且經(jīng)過上述治療措施后，患者咳嗽咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，遂出院。出院帶藥：克拉霉素片，250mg（1片），口服2次/日；乙酰半胱氨酸膠囊（2粒），口服，3次/日。

臨床藥師監(jiān)護：臨床藥師檢索相關(guān)大環(huán)內(nèi)酯類不良反應(yīng)文獻，克拉霉素、羅紅霉素是紅霉素的衍生物，是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在酸性環(huán)境中較紅霉素穩(wěn)定，胃腸道不良反應(yīng)比紅霉素輕，嚴重的不良反應(yīng)相對較少。阿奇霉素長期服用費用相比克拉霉素高，因患者為自費患者，故建議選用克拉霉素片?？死顾亟?jīng)肝、腎代謝，肝功能障礙、嚴重腎功能障礙患者和大于65歲的老年患者使用時應(yīng)特別注意，動物試驗表明高濃度克拉霉素對胚胎發(fā)育有影響，孕婦應(yīng)禁用。

出院用藥教育：定期檢查肝功能，堅持長期服藥，服藥后有不適，及時與醫(yī)生及臨床藥師聯(lián)系。

3 討論

3.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機制[6][7][8]綜合文獻歸納大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的非抗菌機制主要表現(xiàn)為以下幾方面：減少炎癥因子的釋放；加速中性粒細胞的凋亡；誘導(dǎo)與炎癥有關(guān)的細胞凋亡；升高細胞內(nèi)己環(huán)腺苷水平，縮短中性粒細胞的存活時間，減少中性粒細胞在氣道黏膜的聚集；抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶，減少炎癥反應(yīng)造成的上皮細胞損傷；降低環(huán)氧化酶MA-2（COX-2）活性，減少炎癥介質(zhì)的合成，減輕炎癥反應(yīng)等機制。DPB早期多合并流感嗜血桿菌感染，晚期多為綠膿桿菌感染。紅霉素可抑制綠膿桿菌生物被膜的產(chǎn)生，減少細菌毒性代謝產(chǎn)物（彈性硬蛋白酶和蛋白酶）的產(chǎn)生，并抑制菌毛的形成，這也是治療DPB的有效原因之一[9]。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物由于具有抗炎及抗菌雙重功效，目前在抗菌藥物研究領(lǐng)域紅霉素備受關(guān)注，其在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的藥理作用在逐漸得到確定和認同，給許多疾病的治療提供了新的治療思路。長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯（MA）類對少見疾病的療效已受到廣泛關(guān)注。近幾年，MA對常見病的作用也成為研究的熱點，已經(jīng)從治療DPB擴張到COPD、支氣管哮喘、慢性副鼻竇炎、滲出性中耳炎等，藥物從起初的紅霉素擴大到克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素。MA治療慢性炎癥性疾病的臨床應(yīng)用已經(jīng)逐漸被歐美國家接受[9][10]。大環(huán)內(nèi)酯類的非抗菌作用應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)其他疾病中，諸如肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、支氣管擴張、胸膜疾病等。

3.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎作用臨床使用劑量 我國《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中抗炎推薦大環(huán)內(nèi)酯類（十四元環(huán)）藥物小劑量（常規(guī)抗菌劑量的二分之一）長期口服，療程不少于12周。日本DPB指南中紅霉素250mg、每日兩次；克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分1次或2次口服；羅紅霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或兩次口服。

3.3 臨床藥師在臨床實踐中需了解所在科室疾病的診斷知識和相關(guān)診治指南 對于疾病的診斷，臨床醫(yī)生非常專業(yè)，臨床藥師作為醫(yī)療團隊中的一員，應(yīng)該掌握所在團隊對常見疾病的治療原則。本例患者雖然用藥不多，但臨床藥師在工作中廣泛查閱了彌漫性泛細支氣管炎的相關(guān)文獻，熟悉了其治療用藥原則。查閱相關(guān)資料中關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物藥理作用的研究進展，全面熟悉了解大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎作用的藥理機制，可以給醫(yī)生提供詳盡的藥學(xué)信息服務(wù)，為臨床用藥提供參考，便于臨床藥師針對具體病例選擇適宜的用藥方案和藥物種類。

4 小結(jié)

臨床藥師在工作中需緊密聯(lián)系臨床，熟悉醫(yī)生的診療思路，熟悉相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展機制，治療進展，診治指南，為臨床提供更為可靠的藥學(xué)知識及用藥思路。