劉燕林，胡曉華，徐金枝

精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害及康復(fù)的研究進(jìn)展

劉燕林1，胡曉華1，徐金枝2

本綜述從神經(jīng)病理和神經(jīng)生化角度對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害特點(diǎn)及可能機(jī)制進(jìn)行分析，并概述其康復(fù)治療。

精神分裂癥；認(rèn)知功能損害；康復(fù)

精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙，特別是注意障礙和記憶障礙是早發(fā)性癡呆的重要組成部分[1]。1970年代初，Gallhofer等[2]指出，精神分裂癥不僅包括陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀，還有認(rèn)知功能障礙，而認(rèn)知功能障礙長(zhǎng)期未被重視。下面就精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究綜述如下。

1 精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)

1.1 注意障礙

注意障礙主要反映在2個(gè)方面：視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)。注意障礙是造成信息加工困難的重要原因。表現(xiàn)為：注意分散及監(jiān)控性注意障礙；注意專注和轉(zhuǎn)移困難；選擇性注意障礙；覺(jué)醒度降低。在有關(guān)注意的研究中最引人注目的是警覺(jué)（即在持續(xù)活動(dòng)中保持對(duì)某種刺激有較高反應(yīng)性的能力）或稱“持續(xù)注意的研究”。目前認(rèn)為其主要與額葉損傷有關(guān)。研究表明，不僅精神分裂癥患者在連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)中存在明顯的注意保持困難，分裂型人格障礙患者也有類(lèi)似缺陷[3]。此外，精神分裂癥患者的一級(jí)親屬也存在不同程度的注意保持困難。

1.2 記憶障礙

精神分裂癥患者的記憶障礙往往具有穩(wěn)定性特征，提示海馬功能存在缺陷[4]。精神分裂癥患者的記憶障礙包括長(zhǎng)時(shí)記憶障礙、短時(shí)記憶、瞬時(shí)記憶障礙和工作記憶障礙。其中，工作記憶障礙為其主要表現(xiàn)。研究表明，不僅精神分裂癥患者存在工作記憶缺陷，分裂型人格障礙患者及精神分裂癥患者的一級(jí)親屬也存在明顯的工作記憶缺陷，提示言語(yǔ)工作記憶可能是該病的一種遺傳標(biāo)志。

1.3 執(zhí)行功能

執(zhí)行功能反映分析、概括和推理等能力，主要包括制定和解決問(wèn)題困難，涉及到多種認(rèn)知功能的聯(lián)合。神經(jīng)影像學(xué)研究提示其涉及前額葉、扣帶回等多個(gè)腦區(qū)。也有研究認(rèn)為，精神分裂癥患者執(zhí)行功能損害可能與血清同型半胱氨酸的代謝失衡有關(guān)。對(duì)精神分裂癥患者執(zhí)行功能的深入分析，多運(yùn)用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)如威斯康星卡片分類(lèi)（WCST）測(cè)驗(yàn)和倫敦塔（London Tower Test）等工具進(jìn)行?；颊咴谶@些測(cè)驗(yàn)中常表現(xiàn)出某些特異性損害，如在WCST測(cè)驗(yàn)中，患者常表現(xiàn)出完成分類(lèi)數(shù)下降和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)增加。難以制定、完善、形成和執(zhí)行各類(lèi)計(jì)劃，解決問(wèn)題和定勢(shì)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)困難，糾錯(cuò)能力下降，對(duì)目標(biāo)性任務(wù)的執(zhí)行也存在困難。

1.4 言語(yǔ)流利

表現(xiàn)為患者自發(fā)產(chǎn)生詞匯的能力降低。測(cè)試可分為語(yǔ)音性言語(yǔ)測(cè)試和語(yǔ)義性言語(yǔ)流利測(cè)試，后者被研究證實(shí)在精神分裂癥中存在不存程度的缺陷，且與陰性癥狀及藥物療效相關(guān)，患者在這類(lèi)測(cè)試中所能說(shuō)出的詞匯數(shù)目減少或在言語(yǔ)記憶測(cè)試中能正確回憶的詞減少。但有關(guān)語(yǔ)音性流利測(cè)試的研究并無(wú)一致結(jié)果。

1.5 精神運(yùn)動(dòng)

暫態(tài)功角弱穩(wěn)定模式辨識(shí)及其協(xié)調(diào)緊急控制策略//崔曉丹,張紅麗,方勇杰,李碧君,李威,牛拴保//(1):91

精神分裂癥患者的精神運(yùn)動(dòng)障礙主要指運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃困難，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，復(fù)雜運(yùn)動(dòng)能力降低，而運(yùn)動(dòng)速度多正常。通常采用數(shù)字符號(hào)、連線等測(cè)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)評(píng)。患者在這些測(cè)試中表現(xiàn)出完成任務(wù)所需時(shí)間延長(zhǎng)，任務(wù)開(kāi)始困難。電生理研究顯示，患者皮質(zhì)副運(yùn)動(dòng)區(qū)準(zhǔn)備電位幅度降低，提示此區(qū)域活動(dòng)減低可能與此有關(guān)。

1.6 社會(huì)認(rèn)知缺陷

社會(huì)認(rèn)知的概念十分復(fù)雜，目前并無(wú)一致的定義，它主要指在社會(huì)活動(dòng)中對(duì)他人的思維、情感進(jìn)行理解、預(yù)測(cè)，并能做出恰當(dāng)反應(yīng)的能力，尤其是在不同的甚至陌生的社會(huì)環(huán)境下對(duì)自身和他人做出適宜行為的能力。精神分裂癥患者的社會(huì)認(rèn)知缺陷主要表現(xiàn)在人際關(guān)系問(wèn)題上，對(duì)人際問(wèn)題的產(chǎn)生和評(píng)價(jià)能力較差。同時(shí)也往往存在社會(huì)常識(shí)缺乏，有人認(rèn)為是由于精神分裂癥患者長(zhǎng)期與社會(huì)隔絕，缺乏知識(shí)來(lái)源所致，但也有人認(rèn)為社會(huì)常識(shí)缺乏是一個(gè)獨(dú)立的精神分裂癥的易患癥狀。社會(huì)常識(shí)缺乏其實(shí)也是導(dǎo)致人際關(guān)系問(wèn)題解決困難的原因。社會(huì)認(rèn)知研究中有關(guān)情緒認(rèn)知領(lǐng)域的觀點(diǎn)則認(rèn)為，精神分裂癥患者常存在明顯的面部表情知覺(jué)障礙，患者對(duì)面部表情的情形屬性（高興、悲傷、憤怒、驚恐等）的判別正確率明顯低于正常人[4]。尤其是對(duì)于負(fù)性情緒的甄別能力更差，并且存在性別差異，男性患者比女性患者的情緒認(rèn)知缺陷更嚴(yán)重，這可能是臨床上女性患者的社會(huì)功能比男性患者要好的原因之一[5]。社會(huì)認(rèn)知已成為預(yù)測(cè)精神分裂癥功能恢復(fù)結(jié)果和精神分裂癥的內(nèi)表型標(biāo)志之一。

1.7 空間認(rèn)知活動(dòng)

常涉及空間定位、視覺(jué)再認(rèn)、軌跡追蹤及表象轉(zhuǎn)換等認(rèn)知加工過(guò)程，且涉及感覺(jué)系統(tǒng)（軀體感覺(jué)和視覺(jué)）和皮質(zhì)-皮質(zhì)下運(yùn)動(dòng)區(qū)?？臻g認(rèn)知活動(dòng)以表象為核心，對(duì)視覺(jué)空間信息進(jìn)行處理和加工。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究表明，精神分裂癥患者空間認(rèn)知功能受損可能為一種更嚴(yán)重的高級(jí)認(rèn)知功能障礙[6]。

2 認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)

2.1 神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)

近年來(lái)，Johnstone等[7]通過(guò)CT掃描，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腦室擴(kuò)大，分析認(rèn)為精神分裂癥患者可能存在腦結(jié)構(gòu)的原發(fā)性異常。James等[8]認(rèn)為，大腦顳葉和額葉的不同區(qū)域及附近的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的改變可能與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害有一定關(guān)系。Snitz等[9]認(rèn)為大腦的這種改變?cè)诨颊叩谝淮伟l(fā)病前就已存在，而且主要是發(fā)生在前額葉的改變。近二十年來(lái)，還有人使用功能性磁共振成像技術(shù)（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（singlephoton emission computed tomography，SPECT）等研究患者功能異常和腦影像學(xué)之間的關(guān)系，有結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的特征變化是前額葉皮質(zhì)活動(dòng)異常低下，且陰性癥狀嚴(yán)重程度與其相關(guān)。Molina等[10]的研究認(rèn)為額葉功能缺陷可能與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)，支持了精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育存在缺陷的理論。Achim等[11]通過(guò)對(duì)近20項(xiàng)原始研究進(jìn)行的定量綜述發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙與多個(gè)腦區(qū)的異常活動(dòng)有關(guān)，如左前額葉、雙側(cè)中顳葉、左側(cè)小腦及丘腦。因此皮質(zhì)-丘腦-小腦-皮質(zhì)環(huán)路的不正?；顒?dòng)被認(rèn)為是精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。目前，人們對(duì)認(rèn)知功能損害和腦區(qū)的具體定位關(guān)系還不清楚，二者之間的關(guān)系尚未闡明，還需更多的研究手段進(jìn)行深入探討。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)

隨著神經(jīng)生化的發(fā)展，神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞異常假說(shuō)在精神分裂癥的病理機(jī)制中受到重視，而這些遞質(zhì)的參與可能是精神分裂癥的生物學(xué)基礎(chǔ)。

2.2.2 乙酰膽堿受體（acetylcholine，Ach）有研究證實(shí)，皮質(zhì)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性與精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的程度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。膽堿能受體激動(dòng)劑及膽堿酯酶抑制劑用于精神分裂癥患者可以提高其認(rèn)知[12]。

去甲腎上腺素和谷氨酸分別在執(zhí)行功能和學(xué)習(xí)記憶功能中具有重要作用。有研究認(rèn)為谷氨酸中興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2能影響前額葉的認(rèn)知功能，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2 G等位基因是與工作記憶和執(zhí)行功能受損有關(guān)[18]。

另外，有學(xué)者認(rèn)為在大腦發(fā)育過(guò)程中5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）數(shù)量的減少能引起突觸總數(shù)的減少，從而導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知功能受到損害。其研究結(jié)果表明，在神經(jīng)發(fā)育的重要階段，5-HT的缺失會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的腦影像學(xué)和行為的異常表現(xiàn)?？傊穹至寻Y患者認(rèn)知功能損害與神經(jīng)遞質(zhì)DA、Ach、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、谷氨酸鹽和5-HT等有重大聯(lián)系。

3 認(rèn)知功能障礙的康復(fù)

精神分裂癥患者發(fā)病早期的認(rèn)知功能障礙雖然相對(duì)穩(wěn)定，治療起來(lái)卻很困難。藥物治療和心理學(xué)干預(yù)措施能提高操作功能，但難以達(dá)到正常水平，不可能完全修復(fù)基礎(chǔ)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

3.1 藥物治療

目前許多研究認(rèn)為精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷可通過(guò)非典型精神病藥物治療而獲得改善。非典型抗精神病藥物是5-HT受體拮抗劑，尤其對(duì)5-HT2a受體具有高選擇性。對(duì)DA受體，膽堿能受體的親和力均低于傳統(tǒng)抗精神病藥。有研究認(rèn)為，非典型抗精神病藥物可改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能。但這些研究的在藥物劑量方面，設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)格，結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Hagan等[13]認(rèn)為抗精神病藥物改善認(rèn)知功能的療效可能被夸大，可能這些改善與患者精神癥狀的緩解和藥物的副作用小（主要是抗膽堿能作用小和錐體外系反應(yīng)?。┯嘘P(guān)，而且一些臨床前期研究并未發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物能改善認(rèn)知功能。雖然關(guān)于抗精神病藥物改善認(rèn)知功能問(wèn)題上存在爭(zhēng)議，但更多報(bào)道支持非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功具有改善作用，改善的程度不盡相同。

還有一些輔助藥物如尼古丁能治療注意困難；安帕金（Ampakines）、多奈哌齊（Donepezil）和坦度螺酮（Tandospirone）能治療記憶問(wèn)題；N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體激動(dòng)劑輔助治療認(rèn)知癥狀[14]；還有研究表明催產(chǎn)素能改善社會(huì)知覺(jué)而達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用[15]。

3.2 認(rèn)知康復(fù)治療

認(rèn)知康復(fù)通過(guò)改變環(huán)境或改善解釋和再處理信息方面的障礙來(lái)提高患者日常的功能性能力，是一個(gè)干預(yù)系統(tǒng)。

認(rèn)知康復(fù)也稱為神經(jīng)心理康復(fù)。因?yàn)樵谂R床神經(jīng)心理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上，認(rèn)知康復(fù)越來(lái)越多地運(yùn)用神經(jīng)心理學(xué)的理論與方法。對(duì)認(rèn)知障礙患者進(jìn)行評(píng)估和康復(fù)訓(xùn)練。具體如支持性心理治療、行為治療、認(rèn)知矯正治療、家庭治療、集體心理治療等。Twamley等[15]對(duì)精神分裂癥認(rèn)知康復(fù)效果進(jìn)行了最全面的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)（綜述了17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），認(rèn)為認(rèn)知康復(fù)確實(shí)是能起到一定作用，但即使是研究設(shè)計(jì)最好的試驗(yàn)，其改善也不超過(guò)25%。在持續(xù)性效果方面，Wykes等[16]對(duì)患者進(jìn)行了半年隨訪，發(fā)現(xiàn)康復(fù)組患者所獲得的威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)進(jìn)步消失了，且康復(fù)組和對(duì)照組在計(jì)劃綜合比分和認(rèn)知靈活性方面無(wú)顯著性差異，而在記憶和數(shù)字廣度2個(gè)方面有正面作用。有研究表明，改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的最佳方法可能需要聯(lián)合認(rèn)知矯正和認(rèn)知增強(qiáng)藥物[17]。還有研究表明煙堿受體激動(dòng)劑與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合可以加速訓(xùn)練效果[18]。也有研究證明在各種腦功能紊亂的動(dòng)物模型中，環(huán)境富集（environmental enrichment）和鍛煉（exercise）對(duì)康復(fù)有有益的影響，包括認(rèn)知增強(qiáng)、延遲疾病發(fā)病、增強(qiáng)細(xì)胞可塑性和相關(guān)的分子過(guò)程[19]?？偟膩?lái)說(shuō)，認(rèn)知康復(fù)干預(yù)措施能起到某種程度的療效，但還不令人滿意，還需要做更多工作來(lái)使干預(yù)措施幫助患者恢復(fù)健康。

3.3 其他治療

Mogg等[20]應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)精神分裂癥進(jìn)行雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，治療組stroop測(cè)驗(yàn)中執(zhí)行功能顯著進(jìn)步。有研究將以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，研究組在高頻rTMS刺激后，P300波幅指標(biāo)顯著提高，提示大腦興奮性增高，且記憶力和注意力改善[21]。

4 研究展望

目前如何改善精神分裂癥，仍存在許多有待深入研究并解決的問(wèn)題，如對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害與腦區(qū)的定位關(guān)系尚不明了。而且大量證據(jù)表明精神分裂癥患者存在神經(jīng)發(fā)育異常并可能同時(shí)存在神經(jīng)退行性變的過(guò)程[22]。神經(jīng)心理學(xué)、精神藥理學(xué)、影像學(xué)等研究盡管還存在著各種局限性，但為我們?nèi)媪私饩穹至寻Y患者的大腦功能損害提供了有價(jià)值的信息。下一步的研究如能結(jié)合神經(jīng)生物學(xué)和認(rèn)識(shí)心理學(xué)的知識(shí)，有可能進(jìn)一步探明精神分裂癥的病理過(guò)程和發(fā)病機(jī)制，為臨床康復(fù)治療提供更有針對(duì)性的理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741;R749

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.020

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心武漢市心理醫(yī)院武漢430013 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430030

武漢市衛(wèi)生局項(xiàng)目（No.WG12D02）

2014-06-10

胡曉華jhxh65@163.com