曾思琳，楊焱，黃敏，郭毅

SSRI類(lèi)藥物與神經(jīng)發(fā)生的相關(guān)研究進(jìn)展

曾思琳，楊焱，黃敏，郭毅

哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象。神經(jīng)發(fā)生被認(rèn)為與抑郁的緩解和受損腦功能的改善相關(guān)。神經(jīng)發(fā)生有眾多影響因素，其中應(yīng)用廣泛的抗抑郁藥SSRI類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)生有促進(jìn)作用。它能夠刺激新生神經(jīng)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生神經(jīng)細(xì)胞向神經(jīng)元分化，并且對(duì)細(xì)胞的成熟、樹(shù)突生長(zhǎng)及突觸形成均有影響。相關(guān)研究認(rèn)為SSRI類(lèi)藥物通過(guò)介導(dǎo)5-羥色胺、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及各種分子途徑對(duì)神經(jīng)發(fā)生造成影響。本文就神經(jīng)發(fā)生的定義、SSRI類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)生各個(gè)時(shí)相的影響及可能機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；神經(jīng)發(fā)生；5-羥色胺；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

成年期神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象存在于哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這已得到公認(rèn)。在人的腦中，主要有2個(gè)區(qū)域恒定存在有神經(jīng)發(fā)生，即側(cè)腦室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）和海馬齒狀回顆粒下層（subgranular zone，SGZ）。神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)因素繁多，包括年齡、激素、藥物、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、病理刺激、環(huán)境及社會(huì)各種因素等，而其中抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類(lèi)藥物是研究的熱點(diǎn)。SSRI類(lèi)藥物通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）的再攝取，迅速提高突觸間隙的5-HT濃度，從而發(fā)揮各種效應(yīng)，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的抗抑郁藥，它包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭和氟伏沙明等。早有研究表明，抗抑郁藥能促進(jìn)海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生[1-3]。盡管SSRI類(lèi)藥物能夠迅速提高靈長(zhǎng)類(lèi)及嚙齒類(lèi)的血清素水平，但在臨床上觀察發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮抗抑郁的作用卻至少需要2～4周的療程[4]，這種延遲效應(yīng)被認(rèn)為與SSRI對(duì)腦的神經(jīng)發(fā)生及重塑性作用有關(guān)。此觀點(diǎn)得到了相關(guān)研究的支持，抑郁癥與海馬神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)，SSRI對(duì)神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)作用參與了其抗抑郁的療效[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SSRI藥物不僅具有抗抑郁作用，并且可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，改善受損的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能[5,6]，為利用神經(jīng)發(fā)生及腦的可塑性改善腦疾病導(dǎo)致的功能減退提供了一個(gè)新的治療方向。盡管SSRI對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響已得到大量研究證實(shí)，然而其對(duì)神經(jīng)發(fā)生各個(gè)時(shí)相的作用卻得到不盡相同的研究結(jié)果，發(fā)生的機(jī)制目前仍是研究討論的熱點(diǎn)。

1 神經(jīng)發(fā)生的定義

神經(jīng)發(fā)生是產(chǎn)生新的神經(jīng)元的過(guò)程。在二十世紀(jì)末，Eriksson等[7]利用5-溴脫氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2’-deoxyuridine，Brdu）標(biāo)記技術(shù)展示了成年人海馬齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生，打破了“神經(jīng)發(fā)生僅存在于胚胎發(fā)育早期”的教條。溴脫氧尿苷是一種合成核苷，是胸腺嘧啶的類(lèi)似物，可取代胸腺嘧啶整合入處于S期的細(xì)胞所合成的DNA鏈中，通過(guò)免疫組化染色技術(shù)來(lái)測(cè)定新生的細(xì)胞，它被廣泛應(yīng)用于探討神經(jīng)發(fā)生的研究當(dāng)中。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，成年期神經(jīng)發(fā)生主要發(fā)生在以下2個(gè)區(qū)域：SVZ和SGZ。除此之外，腦的其他區(qū)域也存在少量的神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象，當(dāng)受到刺激或損害時(shí)可以增強(qiáng)[8]。

神經(jīng)發(fā)生包括以下幾個(gè)內(nèi)容：細(xì)胞增殖、遷移、分化及存活并功能性整合入神經(jīng)環(huán)路。在正常的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，增殖的前體細(xì)胞由激活的放射狀類(lèi)膠質(zhì)細(xì)胞演變而來(lái)，此時(shí)的細(xì)胞特異性表達(dá)巢蛋白Nestin及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）。前體細(xì)胞向成細(xì)胞神經(jīng)（neuroblast）及未成熟神經(jīng)細(xì)胞（immature neuron）發(fā)展并遷移，同時(shí)表達(dá)雙腎上腺皮質(zhì)激素（doublecortin，DCX）及多唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（polysialic acid-neural cell adhesion molecule，PSA-NCAM）。大約第4～10天，新生的神經(jīng)元開(kāi)始進(jìn)行靶向軸突、樹(shù)突定位生長(zhǎng)，此時(shí)的細(xì)胞已初步表現(xiàn)出神經(jīng)元的特性，可表達(dá)神經(jīng)元核特異性核蛋白（NeuN）的特異標(biāo)志。新生神經(jīng)元的軸突、樹(shù)突生長(zhǎng)及突觸連接需要2～4周時(shí)間，而完全的成熟及整合則需要數(shù)月[9]。

2 SSRI對(duì)神經(jīng)發(fā)生各個(gè)時(shí)相的影響

2.1 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖的作用

大量研究發(fā)現(xiàn)，SSRI類(lèi)藥物可提高海馬區(qū)新生細(xì)胞的增殖。Santarelli等[2]分別給予健康小鼠為期5、11、28 d的氟西汀口服，并在最后1天給予Brdu注射以測(cè)定新生細(xì)胞的增殖，發(fā)現(xiàn)11及28 d的氟西汀組齒狀回的Brdu+細(xì)胞比空白對(duì)照組增多約60%，而5 d的給藥時(shí)間組則沒(méi)有明顯變化，說(shuō)明氟西汀對(duì)神經(jīng)發(fā)生的效應(yīng)需要一個(gè)長(zhǎng)期（約10～14 d）的給藥時(shí)間，這和臨床療效的延遲時(shí)間相同。除了海馬區(qū)外，近期研究發(fā)現(xiàn)氟西汀還能夠促進(jìn)成年大腦皮質(zhì)的神經(jīng)發(fā)生。利用ki67、谷氨酸脫羧酶GAD67以及轉(zhuǎn)基因特異性表達(dá)Fucci綠色熒光蛋白的共同免疫組化染色技術(shù)，Ohira等[10]證實(shí)了氟西汀能夠促進(jìn)位于成年小鼠大腦新皮質(zhì)層的一種抑制性神經(jīng)元祖細(xì)胞（L1-INP cells）的增殖，氟西汀組L1-INP細(xì)胞占所有增殖細(xì)胞中的10%，而對(duì)照組僅占2%，其增殖的數(shù)量與氟西汀的用量呈正相關(guān)；實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了該祖細(xì)胞可分化為 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經(jīng)元，并且這些中間神經(jīng)元可以抑制腦梗死導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，這也許是氟西汀通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮腦保護(hù)作用的一種途徑。不僅是在體實(shí)驗(yàn)，離體實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了SSRI類(lèi)藥物對(duì)新生細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。Chen等[11]發(fā)現(xiàn)20 μM的氟西汀能夠影響從成年大鼠海馬中提取的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖；另一種SSRI類(lèi)藥物帕羅西汀也有同樣的效應(yīng)[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，氟西汀主要的作用靶點(diǎn)為神經(jīng)前體細(xì)胞，它能增加前體細(xì)胞的對(duì)稱(chēng)性分裂速率，從而提高細(xì)胞增殖[13]。但非所有的SSRI類(lèi)藥物都可以提高神經(jīng)發(fā)生，如舍曲林則被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖無(wú)促進(jìn)作用，過(guò)高的舍曲林劑量甚至?xí)种菩律?xì)胞增殖[14]。以上研究都表明，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖是SSRI的一個(gè)重要特性。然而，這些新生細(xì)胞能否與原有的網(wǎng)路形成具有功能的連接并且具有哪些功能，神經(jīng)元替代是否能代償腦損傷所致的功能缺失，都是SSRI類(lèi)藥物能否能夠通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵問(wèn)題。

2.2 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞分化的作用

在正常的生理過(guò)程中，神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元（neurons）、星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）和少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes）[15]。在動(dòng)物大體實(shí)驗(yàn)中，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道氟西汀組海馬的BrdU+NeuN+細(xì)胞數(shù)量比對(duì)照組有顯著增高[16,17]，但這僅可能是氟西汀引起新生細(xì)胞增殖所導(dǎo)致的一個(gè)貫序結(jié)果而已。有研究通過(guò)觀察氟西汀組及對(duì)照組的NeuN+細(xì)胞（神經(jīng)元）及GFAP+細(xì)胞（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的比例，發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)明顯差異[1,2]，從而認(rèn)為氟西汀對(duì)新生神經(jīng)細(xì)胞的分化沒(méi)有影響。然而在離體實(shí)驗(yàn)中，氟西汀及舍曲林被認(rèn)為有誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的作用。Rahmani等[18]向人間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)基里加入氟西汀10 μM，培養(yǎng)10 d后間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)元形態(tài)及Nestin、MAP-2基因表達(dá)。Chen等[11]在離體實(shí)驗(yàn)中用MAP-2（神經(jīng)元標(biāo)記）、DAPI（細(xì)胞核染色）和5-HT三重標(biāo)記從神經(jīng)干細(xì)胞分化而來(lái)的成熟5-HT能神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)氟西汀組的MAP-2細(xì)胞（38.6± 5.9）%及5-HT細(xì)胞比例（33.5±6.2）%比對(duì)照組[MAP-2：（28.9±5.1）%，5-HT：（18.2± 3.9）%]要明顯增高，并且氟西汀組的5-HT濃度比對(duì)照組更高。在另外一個(gè)離體實(shí)驗(yàn)中，Zusso等[19]提取了出生后7 d的SD大鼠幼崽的小腦神經(jīng)前體細(xì)胞，經(jīng)過(guò)氟西汀培養(yǎng)3 d及5 d，發(fā)現(xiàn)兩者的神經(jīng)元比例比起對(duì)照組均有顯著提升，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及少突細(xì)胞的比例與對(duì)照組相比則無(wú)明顯差別。Peng等[14]提取胎鼠皮質(zhì)及海馬區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞，用5 μm舍曲林培養(yǎng)7 d發(fā)現(xiàn)，舍曲林組的Tuj+細(xì)胞（即分化的神經(jīng)元）高達(dá)63.4%，而對(duì)照組的僅為54.1%，并且少突細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白標(biāo)記水平有所下降；Anacker等[20]則發(fā)現(xiàn)舍曲林可以促進(jìn)人的海馬神經(jīng)干細(xì)胞向DCX-成神經(jīng)細(xì)胞分化。但也有相反的文獻(xiàn)報(bào)道，利用基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的誘導(dǎo)活性（stromal cell derived inducing activity，SDIA）方法培養(yǎng)離體胚胎干細(xì)胞，在這種模擬的正常神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，氟西汀增能誘導(dǎo)其向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的方向分化[21]。以上結(jié)果都說(shuō)明，SSRI能夠影響新生神經(jīng)細(xì)胞的分化，并且這種分化更傾向于神經(jīng)元方向，這對(duì)于臨床上治療各種神經(jīng)退行性疾病及改善各種腦損傷導(dǎo)致的功能缺失都有巨大的潛力。這種在體與離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異，則可能與NSCs所處的環(huán)境相關(guān)，已存在的成熟神經(jīng)細(xì)胞群體以及神經(jīng)發(fā)生的壁龕中各種因子是否對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的分化有影響，這些都有待進(jìn)一步研究。

2.3 對(duì)細(xì)胞成熟及樹(shù)突生長(zhǎng)、突觸形成的影響

新生的神經(jīng)細(xì)胞需要經(jīng)歷成熟、樹(shù)突生長(zhǎng)及突觸形成才能融入進(jìn)原有的神經(jīng)網(wǎng)路發(fā)揮作用。有研究認(rèn)為，氟西汀可以促進(jìn)新生細(xì)胞的這個(gè)過(guò)程。Wang等[17]等通過(guò)觀察給藥第3周和第4周的未成熟及成熟細(xì)胞比例變化，與對(duì)照組相比，氟西汀組的DCX-細(xì)胞比例得到提高，意味著在同樣的時(shí)間里氟西汀組有更多的未成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒?xì)胞，從而說(shuō)明氟西汀能促進(jìn)新生細(xì)胞的成熟。然而也有相悖的結(jié)果，Kobayashi等[22]給予4～5周劑量為22 mg/(kg·d)的氟西汀，發(fā)現(xiàn)海馬顆粒細(xì)胞的鈣網(wǎng)膜蛋白顯著升高，而鈣結(jié)合蛋白及具有成熟顆粒細(xì)胞特異性的橋粒斑蛋白、色氨酸-2，3加雙氧酶和白介素1受體則下降，但預(yù)先做了標(biāo)記處理的Brdu、NeuN和DAPI陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有明顯變化，表明未成熟細(xì)胞標(biāo)記的上升是原有的成熟細(xì)胞表現(xiàn)出了未成熟細(xì)胞的生物標(biāo)記特點(diǎn)所致；除此之外，這些原本成熟的細(xì)胞還展現(xiàn)出未成熟細(xì)胞的功能特點(diǎn)，Kobayashi將氟西汀這種逆轉(zhuǎn)成熟細(xì)胞的表型作用形象地描述為“逆成熟”（dematuration）。這種逆成熟的作用雖有可能對(duì)現(xiàn)有的海馬功能造成紊亂，但它也有可能改善因老化而造成的突觸可塑性下降的狀態(tài)，對(duì)過(guò)早的顆粒細(xì)胞畸形成熟也有治療作用。在形態(tài)學(xué)上，長(zhǎng)期的氟西汀給藥能夠促進(jìn)樹(shù)突生長(zhǎng)[17,23]，通過(guò)觀察海馬齒狀回及大腦皮質(zhì)的細(xì)胞樹(shù)突棘密度可發(fā)現(xiàn)，第二、三、四級(jí)的樹(shù)突分叉和樹(shù)突的長(zhǎng)度比鹽水對(duì)照組均顯著增加。在離體實(shí)驗(yàn)里也可以觀察到氟西汀組的神經(jīng)軸突數(shù)目、長(zhǎng)度及初級(jí)樹(shù)突的數(shù)量都有提高[24]。Karpova等[25]利用電生理技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀可增加興奮性突觸后電位（fEPSP），以此證實(shí)氟西汀對(duì)突觸塑性的影響。以上研究都表明SSRI可以對(duì)細(xì)胞成熟及樹(shù)突生長(zhǎng)、突觸形成造成影響。

3 可能的相關(guān)機(jī)制

3.1 5-HT介導(dǎo)的作用

SSRI類(lèi)藥物能夠迅速提升細(xì)胞外的5-HT水平，這是SSRI發(fā)揮其治療作用的基本藥理特性。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種重要的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT在腦內(nèi)參與多種生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，如睡眠、攝食、體溫、精神情感性疾病等。一直以來(lái)，都認(rèn)為5-HT是神經(jīng)發(fā)生一個(gè)重要影響因素。Brezun和Daszuta[26]向成年大鼠的中縫核內(nèi)注射5-HT能神經(jīng)毒素（5,7-dihydroxytryptamine，5,7-DHT），導(dǎo)致5-HT神經(jīng)元軸突和中縫核神經(jīng)元大量的損壞，5～7 d后，海馬DG區(qū)的BrdU標(biāo)記陽(yáng)性的神經(jīng)元大量減少，推斷5-HT的消耗會(huì)減少DG區(qū)的神經(jīng)發(fā)生。當(dāng)注射另一種神經(jīng)毒素PCPA時(shí)也能導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生的減少，這種神經(jīng)毒素能抑制5-HT的合成而不會(huì)損毀5-HT能神經(jīng)元和軸突，證明了減少海馬神經(jīng)元發(fā)生的主要原因是5-HT水平降低，而不是由于5-HT能神經(jīng)元和軸突的損壞所引發(fā)的其它的原因?qū)е碌腫27]。Ferrés-Coy[28]利用RNAi沉默原理將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，SERT）部分表達(dá)抑制，以此提高前腦細(xì)胞外5-HT水平，發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)發(fā)生及相關(guān)基因如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及Arc表達(dá)增強(qiáng)，說(shuō)明5-HT對(duì)神經(jīng)發(fā)生的直接作用。此外，5-HT受體也參與了對(duì)神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)作用，其中以5-HT1A受體與神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)最為密切。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些受體在細(xì)胞增殖里的直接參與，將轉(zhuǎn)染了5-HT1A受體的纖維細(xì)胞培養(yǎng)在含有5-HT1A激動(dòng)劑（8-OH-DPAT）的介質(zhì)里，可增加它們的分裂速度[29]。在體實(shí)驗(yàn)中，給成年大鼠中注射3種不同的5-HT1A受體拮抗劑后，海馬DG區(qū)的新生神經(jīng)元發(fā)生減少了約30%[30]。而注射5-HT1A受體激動(dòng)劑有相反的效果：BrdU+標(biāo)記的海馬新生神經(jīng)元增加了[2]；激 動(dòng) 5-HT2A和 5-HT1B、5-HT2C受體同樣能增加海馬的神經(jīng)發(fā)生[31]。以上表明，5-HT對(duì)神經(jīng)發(fā)生有重要的促進(jìn)作用，但近期也有研究報(bào)道5-HT的缺乏能夠增加新生細(xì)胞的存活率。Diaz等[32]發(fā)現(xiàn)，在先天缺乏5-HT的轉(zhuǎn)基因小鼠及對(duì)野生型小鼠注射對(duì)氯苯丙氨酸（PACA）造成5-HT缺乏的模型中，海馬齒狀回的Brdu+細(xì)胞存活率顯著提高，提示5-HT參與了新生細(xì)胞整合進(jìn)海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的淘汰調(diào)節(jié)機(jī)制，同時(shí)也提示5-HT對(duì)神經(jīng)發(fā)生絕不僅僅只是促進(jìn)作用。

3.2 對(duì)BDNF的作用

BDNF是影響神經(jīng)發(fā)生的重要因素之一，有研究證實(shí)它對(duì)神經(jīng)元的重塑性、存活及分化有重要作用，并能防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應(yīng)，而且也是成熟的中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需。大量研究證實(shí)氟西汀能夠增加BDNF及其mRNA的表達(dá)[25,33]，然而其具體如何影響B(tài)DNF的分泌與表達(dá)，則尚不清楚。有觀點(diǎn)認(rèn)為SSRI可能通過(guò)激活相關(guān)的受體及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路發(fā)揮作用。Coldit等[34]用Brdu標(biāo)記p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體基因敲除小鼠的齒狀回新生細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Brdu+細(xì)胞明顯下降，而氟西汀雖然能夠刺激細(xì)胞增殖，但這些受體基因敲除的小鼠的新生神經(jīng)細(xì)胞仍低于正?；€水平，這說(shuō)明p75營(yíng)養(yǎng)因子受體在氟西汀引起的及正常海馬神經(jīng)發(fā)生中都是一個(gè)調(diào)節(jié)物。氟西汀能刺激磷酸化轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）的表達(dá)，而B(niǎo)DNF應(yīng)答性酪氨酸蛋白激酶（trkB）受體通過(guò)調(diào)節(jié)第二信使，引起轉(zhuǎn)錄因子如CREB的磷酸化作用，也能使pCREB表達(dá)上升。研究發(fā)現(xiàn)trkB受體拮抗劑K252a可以抑制氟西汀對(duì)pCREB的影響，而B(niǎo)DNF mRNA則無(wú)明顯改變，這提示氟西汀對(duì)BDNF的作用靶點(diǎn)位于TrkB受體及下游通路[35]。SSRI還有可能通過(guò)5-HT系統(tǒng)的介導(dǎo)來(lái)影響B(tài)DNF的表達(dá)。Foubert等[36]給SD大鼠腹腔注射 5-HT6受體激動(dòng)劑LY-586713，4 d組顯著提高了海馬CA1和CA3區(qū)的BDNF基因表達(dá)（<0.01），并且海馬齒狀回和門(mén)區(qū)的細(xì)胞存活率也比對(duì)照組要明顯增高，這種效應(yīng)與長(zhǎng)期的SSRI治療所引起的變化相似。此外，氟西汀也能對(duì)其他神經(jīng)細(xì)胞如星形膠質(zhì)細(xì)胞造成影響，促使其分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[37]，這對(duì)神經(jīng)發(fā)生都有著重要的作用。這些研究都表明氟西汀引起B(yǎng)DNF增加的機(jī)制可能涉及各種受體及數(shù)個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變，還有待我們進(jìn)一步探究。

3.3 抗凋亡作用

在正常生理情況下，雖然海馬齒狀回持續(xù)地產(chǎn)生新神經(jīng)細(xì)胞，但大約有70%～90%在4周內(nèi)就被清除[38]，這意味著大量新生神經(jīng)元未成熟之前就已經(jīng)凋亡，這可能跟新生細(xì)胞的細(xì)胞膜持續(xù)表達(dá)Fas/FasL及其受體（CD95）有關(guān)[39]，這種清除作用被認(rèn)為有利于避免大量新生神經(jīng)元整合進(jìn)海馬神經(jīng)網(wǎng)路，以保持其功能穩(wěn)定性。SSRI促進(jìn)新生細(xì)胞的存活則有可能與其抗凋亡作用的有關(guān)。Chen等[11]將重組的siRNA轉(zhuǎn)入神經(jīng)干細(xì)胞，使其BCL-2抗凋亡基因無(wú)法得到表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BCL-2缺乏導(dǎo)致氟西汀對(duì)軸突樹(shù)突生長(zhǎng)的促進(jìn)作用被抑制，而對(duì)照組中氟西汀對(duì)軸突樹(shù)突的生長(zhǎng)促進(jìn)作用依然存在。此外，氟西汀還能影響絲氨酸/蘇氨酸激酶AKt1的作用[18]，PI3K/AKt1是經(jīng)典的細(xì)胞存活信號(hào)通路，而AKt在氧化、輻射及缺血環(huán)境中具有抗凋亡的作用。氟西汀通過(guò)上調(diào)AKt1的磷酸化作用，令凋亡前蛋白糖原合酶激酶3失活，從而促進(jìn)新生神經(jīng)細(xì)胞的存活；而在培養(yǎng)皿中加入PI3K抑制劑LY294002后可發(fā)現(xiàn)，氟西汀誘導(dǎo)的Akt磷酸化水平、干細(xì)胞的分化程度及活性均受到抑制，這提示Akt激活在保護(hù)細(xì)胞過(guò)早凋亡中的關(guān)鍵作用。需要思考的是，在病理情況下促進(jìn)新生細(xì)胞存活可能有利于功能的恢復(fù)，但SSRI是否會(huì)干預(yù)正常的凋亡過(guò)程及其帶來(lái)的影響，則需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

3.4 其他

除了5-HT系統(tǒng)介導(dǎo)的作用及對(duì)BDNF的促進(jìn)作用，SSRI還被發(fā)現(xiàn)對(duì)眾多分子信號(hào)途徑及其他相關(guān)受體有影響。有觀點(diǎn)認(rèn)為氟西汀還可能通過(guò)影響Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生。Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑通過(guò)介導(dǎo)由局部細(xì)胞間相互作用而產(chǎn)生的、對(duì)多種不成熟細(xì)胞分化的抑制信號(hào)，在胚胎發(fā)育中起重要作用。在哺乳動(dòng)物Notch信號(hào)途徑根據(jù)其受體不同可分為Notch1-4。Sui等[40]研究了氟西汀與Notch1信號(hào)元件NICD、Hes1、Hes5和Jag1 mRNA表達(dá)在不同時(shí)段的相互聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在14 d的氟西汀處理后，NICD、Hes1和Jag1相比起對(duì)照組有所升高，在28 d后，NICD、Hes1、Hes5和Jag1顯著升高，可知氟西汀可促進(jìn)Notch1信號(hào)元件的mRNA表達(dá)，氟西汀對(duì)神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)作用有一部分可能與Notch1信號(hào)傳導(dǎo)路徑的功能上調(diào)有關(guān)。

氟西汀還能影響胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2[41]。ERK是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的一員，它的信號(hào)傳遞途徑是涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及分裂的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的核心，控制著細(xì)胞多種生理過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、死亡等。Huang等[42]發(fā)現(xiàn)，氟西汀對(duì)ERK及Akt的增強(qiáng)作用均能被PI3K抑制劑及MEK抑制劑壓制，這不僅證實(shí)了氟西汀對(duì)PI3K/Akt和MEK/ERK通路的影響，并且兩者存在有交互作用。而在另一離體實(shí)驗(yàn)中，Mercier等[37]發(fā)現(xiàn)氟西汀激活星形膠質(zhì)細(xì)胞MAP激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中以ERK及p38 MAP激酶級(jí)聯(lián)的激活最為明顯，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)基因表達(dá)也得到增強(qiáng)，從而促進(jìn)其合成和分泌BDNF、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF），這在調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)和神經(jīng)再生中起著重要的功能。

此外，氟西汀還可能通過(guò)激素介導(dǎo)對(duì)神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，舍曲林通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體依賴(lài)性機(jī)制影響海馬祖細(xì)胞的分化和增殖，包括通過(guò)PKA信號(hào)路徑調(diào)節(jié)的糖皮質(zhì)激素受體磷酸化作用及糖皮質(zhì)激素受體依賴(lài)性基因轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)[20]。

4 展望

綜上所述，SSRI類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)生的各個(gè)時(shí)相均具有促進(jìn)作用，并且促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，它不僅可以作用于5-HT介導(dǎo)的多種途徑，還能增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)及影響各種分子信號(hào)傳導(dǎo)路徑，而這些不同的作用路徑之間也存在著相互作用。SSRI類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)生的作用，為擴(kuò)增內(nèi)源性干細(xì)胞、引導(dǎo)新生細(xì)胞向損傷腦區(qū)遷移、誘導(dǎo)損傷腦區(qū)新生細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化并在神經(jīng)組織內(nèi)形成具有功能的神經(jīng)元提供了一個(gè)新靶點(diǎn)，為神經(jīng)變性、腦血管疾病和腦外傷導(dǎo)致的腦功能損害提供了新的治療策略。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R749.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.019

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東深圳518020

深圳市科技研發(fā)資金項(xiàng)目（No.JCYJ201304020 92234）

2014-03-06

郭毅xuanyi_guo@163. com