毛 璐

0 引言

萬古霉素和去甲萬古霉素是化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的糖肽類抗生素，主要作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，抑制細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)合成，同時對胞質(zhì)中RNA的合成也具有抑制作用，對革蘭陽性球菌和桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用。萬古霉素為進(jìn)口藥，去甲萬古霉素為國產(chǎn)類似藥，兩者療效及不良反應(yīng)相似，但去甲萬古霉素的價格較萬古霉素低［1］。目前，萬古霉素仍然被美國感染病學(xué)會推薦作為多種部位甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的首選用藥［2］。文獻(xiàn)報道，萬古霉素及去甲萬古霉素的主要不良反應(yīng)為皮膚過敏反應(yīng)、腎功能損害、肝功能損害等［3］。本文收集兩藥引起的白細(xì)胞減少病例，分析其特點(diǎn)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 方法

收集我院2008年1月至2013年3月上報的萬古霉素及去甲萬古霉素相關(guān)的白細(xì)胞減少病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù):白細(xì)胞計數(shù) ＜4.0 ×109/L［4］，排除其他因素，藥物與白細(xì)胞減少的因果關(guān)系為可能及以上病例。對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例年齡、性別、診斷、用藥劑量和時間、并用藥物，臨床表現(xiàn)、用藥前后血常規(guī)的變化、不良反應(yīng)發(fā)生后的處理及預(yù)后等信息進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 病例一般資料 共收集與兩藥相關(guān)的白細(xì)胞減少病例11例，其中男9例，女2例，患者年齡最大71歲，最小25歲，中位數(shù)為54歲。

2.2 用藥情況 其中2例患者在治療期間順序使用了去甲萬古霉素和萬古霉素。單獨(dú)使用去甲萬古霉素的患者1例，單獨(dú)使用萬古霉素5例，3例患者治療期間合并使用了其他抗感染藥物，分別為亞胺培南西司他丁1例，頭孢曲松1例，頭孢他啶1例。

所有患者均為明確的骨感染患者，共送檢9例，其中2例感染明確但分泌物培養(yǎng)結(jié)果為陰性，其余7例根據(jù)細(xì)菌分泌物培養(yǎng)結(jié)果用藥，其中耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌4例，耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌2例，高濃度慶大霉素耐藥糞腸球菌1例，屎腸球菌1例。根據(jù)我院院內(nèi)感染細(xì)菌分布及骨感染治療指南，11例患者用藥基本合理，并未發(fā)現(xiàn)典型的不合理用藥?；颊呷f古霉素用量均為1g q12h，去甲萬古霉素用量均為0.8 g q12h，溶媒均采用0.9%250 mL NS，滴注時間均1 h。均符合說明書規(guī)定。發(fā)生不良反應(yīng)的藥品批號均不同，其中2009年1例，2010年3例，2011年2例，2012年4例，2013年截止3月1例?？梢耘懦幤焚|(zhì)量問題引發(fā)的不良事件。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生最短為累積用藥后10 d，最長為24 d，中位數(shù)時間為14 d。出現(xiàn)白細(xì)胞減少時累積用藥，最少為20 g，中位數(shù)劑量為28 g，白細(xì)胞減少情況均為輕度～中度，未發(fā)現(xiàn)重度白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞缺乏病例。1例患者合并發(fā)熱，該患者應(yīng)用萬古霉素治療感染，用藥12 d后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫:38.8℃，注射賴氨比林后體溫降至37.8℃，之后每日晚間體溫最高可達(dá)39℃，清晨體溫正常，用藥13 d時查血常規(guī)WBC:2.73×109/L，N%38.1%，L%41.4%，MONO%20.5%，CRP正常。未停用萬古霉素，給予鹽酸小檗胺口服112 mg tid，用藥15 d血常規(guī) WBC:2.53×109/L，N%35.5%，次日停用萬古霉素，換用依替米星繼續(xù)抗感染，換藥當(dāng)日下午體溫降至正常，之后體溫一直正常。停藥4 d后復(fù)查血常規(guī)WBC:4.47×109/L，N%51.5%。其余10例患者除化驗白細(xì)胞減少外，無其他明顯自覺癥狀。

2.4 轉(zhuǎn)歸 發(fā)生不良反應(yīng)后，所有病例均停藥處理，8例患者同時給予鹽酸小檗胺112 mg tid治療，其中3例加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，2例加用維生素B4片劑口服。11例患者中除3例患者停藥后未復(fù)測血常規(guī)外，其余8例患者均在1周內(nèi)白細(xì)胞恢復(fù)正常。最短2 d，中位數(shù)時間為3 d。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)的發(fā)生時間 有文獻(xiàn)報道，萬古霉素引起的白細(xì)胞減少癥通常出現(xiàn)在治療1周或數(shù)周后，總劑量 ＞25 g［5］，與本次調(diào)查的結(jié)果相似。藥源性的白細(xì)胞減少癥被視為由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，或?qū)撬璧闹苯右种圃斐傻?。其特點(diǎn)為發(fā)病晚，發(fā)生可逆性白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，停藥后白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在2～5 d可恢復(fù)正常。由于患者白細(xì)胞減少，多無其他伴隨癥狀，患者臨床感染控制情況尚可，醫(yī)生可能忽略血常規(guī)的定期檢測，可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)延遲的情況。如某骨感染患者，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，選擇去甲萬古霉素抗感染，由于病情平穩(wěn)，僅在用藥后第8天時監(jiān)測血常規(guī)，WBC 6.48×109/L，N%75%。之后患者一直每日規(guī)律性使用去甲萬古霉素抗感染治療，未出現(xiàn)明顯不適。用藥23 d時，藥師提示醫(yī)生該患者用藥時間長，應(yīng)警惕白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生?；颊弋?dāng)日復(fù)測血常規(guī)，WBC 2.65×109/L，N%60%。由于患者治療期間未使用其他藥物，可排除其他因素，可以判定患者的白細(xì)胞減少很可能與去甲萬古霉素有關(guān)。推測該患者實際出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)生在8～24 d之間，由于未及時監(jiān)測血常規(guī)而未及時發(fā)現(xiàn)。因此，可能實際開始發(fā)生白細(xì)胞減少的中位數(shù)時間較調(diào)查結(jié)果的14 d短。

3.2 不良反應(yīng)的表現(xiàn) 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者并無自覺癥狀，所有患者僅1例合并發(fā)熱。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)萬古霉素引起的白細(xì)胞減少并不伴藥物熱，少數(shù)患者出現(xiàn)乏力、低熱、咽痛［6］等不典型癥狀。本次調(diào)查合并藥物熱的患者僅1例，與文獻(xiàn)報道的癥狀及轉(zhuǎn)歸類似［7］。因此，結(jié)果表明，萬古霉素所致白細(xì)胞減少合并藥物熱的患者較單純白細(xì)胞減少的患者更為罕見，這種患者往往被誤認(rèn)為臨床感染復(fù)發(fā)，干擾不良反應(yīng)的判斷，更易造成誤診及病情延誤。

3.3 不良反應(yīng)的發(fā)生率 萬古霉素說明書提示，其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括:貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多，發(fā)生率為0.1% ～2%。去甲萬古霉素說明書提示:個別患者尚可發(fā)生一過性周圍血象白細(xì)胞降低。但未提及發(fā)生率，也未提及發(fā)熱的不良反應(yīng)。我院骨科(包括創(chuàng)傷骨科、矯形骨科、脊柱外科)的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該不良反應(yīng)的發(fā)生率高于萬古霉素說明書提示的數(shù)據(jù)。萬古霉素引起中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率約為2%，有報道認(rèn)為其發(fā)病率更高，約18%的患者白細(xì)胞計數(shù)低于4 000/mm3，8%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(＜1 000/mm3)［7］。提示藥品生產(chǎn)廠家及國家藥監(jiān)部門應(yīng)及時修改說明書，以起到提示和安全用藥的目的。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn) 調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有的白細(xì)胞減少均為臨床藥師首先發(fā)現(xiàn)并報告。這與臨床醫(yī)生對該藥的不良反應(yīng)不熟悉、不敏感有關(guān)。所有患者用藥時間均較長，均為骨科感染病例。這可能是由于骨感染需要靜脈治療4～6周，一般在明確病原菌后，推薦進(jìn)行單藥長程治療［8］。因此，需要臨床藥師及醫(yī)師特別關(guān)注骨感染長期靜脈使用萬古霉素及去甲萬古霉素的患者，警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師可以在患者開始使用該藥物時，建立藥歷或電子日志，連續(xù)用藥10～14 d時，自動提醒監(jiān)測血常規(guī)，如患者未發(fā)生不良反應(yīng)，之后可以每3～5 d監(jiān)測1次，以便及早發(fā)現(xiàn)，及早處理。對于用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)而感染未控制的患者，藥師可以協(xié)助醫(yī)生根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他藥物替代，如利奈唑胺、氨基糖苷類或喹諾酮類抗生素，不推薦更換替考拉寧。臨床觀察多數(shù)患者停用萬古霉素后，血常規(guī)可在短時間內(nèi)恢復(fù)，并不影響后續(xù)的抗感染治療。白細(xì)胞減少不良反應(yīng)情況較重者，可以配合使用升白藥物，大多數(shù)患者停藥后，白細(xì)胞在短期內(nèi)可恢復(fù)正常。在此期間應(yīng)囑患者多注意休息，避免勞累著涼，減少機(jī)會感染的發(fā)生。

［1］李靜，何綏平，甄健存，等.萬古霉素和去甲萬古霉素抗感染安全性和經(jīng)濟(jì)學(xué)分析［J］.中國藥學(xué)雜志，2005，40(12):957-958.

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［8］《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》撰寫協(xié)作組.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(草案)ⅩⅦ--骨和關(guān)節(jié)感染［J］.中華外科雜志，2005，43(4):270-272.