柴倩云費宇彤王聰聰夏 蕓韓 梅劉建平

（1北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院科研處，北京，100078）

臨床研究中知情同意實施過程的要點及建議

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（1北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院科研處，北京，100078）

隨著中醫(yī)臨床研究的開展逐漸增多，倫理問題日漸引起人們的關注，盡管倫理審查中已對知情同意進行嚴格規(guī)定，然而臨床實施過程中仍面臨各種問題和挑戰(zhàn)，文章根據(jù)相關法律法規(guī)，結(jié)合中醫(yī)臨床研究特點，以及專家組訪談結(jié)果，對中醫(yī)臨床研究中知情同意實施過程提出幾點建議。

知情同意；臨床研究；倫理；中醫(yī)藥

知情同意（Informed consent）：指向臨床研究的受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明［1］。知情同意包括知情同意書的撰寫，知情同意過程和知情同意書的簽署3個主要部分。知情同意的內(nèi)容主要包括以下幾個方面：臨床試驗的總體情況介紹，研究項目預期的受益和風險，告知受試者參加試驗的權利與義務，告知試驗分組情況，對受試者造成損害時的保險、賠償與治療，告知受試者試驗的保密原則等［2］。目前知情同意書的撰寫已在我國《藥物臨床試驗與使用指南》（GCP）中有詳細的說明，多年來各倫理委員會及業(yè)界學者也在對撰寫知情同意書的方式和內(nèi)容方面不斷完善［3］。本文的關注點在于臨床研究中如何基于知情同意書的內(nèi)容更好地實施知情同意過程，對知情同意書的撰寫不做更多贅述。

1 知情同意實施過程的相關規(guī)定

自第二次世界大戰(zhàn)之后，作為第一部規(guī)范人類受試者研究的國際倫理原則《紐倫堡法典》［4］頒布了十點聲明以來，臨床試驗在倫理方面的法規(guī)相繼出臺，如：世界醫(yī)學會在1964年出版了《赫爾辛基宣言》，首次提出涉及人體的研究需提交獨立的倫理審查［5］，規(guī)定了受試者的權利和義務；隨后，國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS）制定了更具體、更具操作性的規(guī)范《人體生物學研究國際倫理準則》［6］；我國在2003年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。直到2010年9月，國家中醫(yī)藥管理局為了建立一套符合中醫(yī)藥臨床研究特點的倫理審查規(guī)范，組織專家，深入研究、多方征求意見，最終出臺了《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查規(guī)范》［7］。該規(guī)范第十五條（五）指出“知情同意過程中知情同意應當符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則［7］。知情同意書語言和表述符合受試者理解水平。對如何獲得知情同意有詳細的描述，包括明確規(guī)定由誰負責獲取知情同意以及簽署知情同意書”等。

2 臨床研究知情同意的實施要點

知情同意實施時，需要遵照受試者知情同意的標準操作規(guī)程［8］，中醫(yī)臨床試驗在知情同意時也不例外，并且需要更加詳細耐心的解釋。在對患者知情同意的過程中，有4個要素不容忽視：必要信息，充分理解，完全自愿，書面簽署［2］。

2.1 安排專業(yè)人員執(zhí)行知情同意 知情同意最好由專人來進行，該專業(yè)人員大多以臨床醫(yī)生為主要組成，可以是研究秘書，也可是試驗的主要研究人員，要求其能作為接觸到患者且最了解臨床試驗的人員，進行知情同意時，可以保證醫(yī)患雙方的利益，并可以解答患者提出的各種問題。

2.2 知情同意的對象應具有自主判斷力及行為能力

知情同意的對象大多為患者本人，但由于患者病情及行為能力等原因無法做出判斷時，需采取一定措施，如：無行為能力的受試對象，可由法定監(jiān)護人代理；行為能力受限的受試對象，需法定監(jiān)護人陪同在場；如患者和其合法代表（監(jiān)護人）無識字能力，知情同意的過程應有見證人參加，經(jīng)過詳細解釋知情同意書后，受試者或其法定代表人口頭同意，見證人閱讀知情同意書與口頭知情過程一致，在知情同意書上簽字，見證人的簽字應與患者的簽名在同一天［2］。個別特殊的臨床試驗如不孕癥的臨床試驗，有時候還需要患者的丈夫簽字。2.3 口頭交流內(nèi)容應與知情同意書中的內(nèi)容保持一致 試驗開始前，知情同意書須獲得倫理委員會的審查批準。倫理委員會將對其內(nèi)容進行逐一審核，并且在知情同意實施過程中不可以用其他版本代替。雖然不要求向患者口頭告知時完全一字一句地照搬知情同意書的文字，但是對于關鍵問題的交代一定要嚴格遵照知情同意書的原文，比如盲法試驗時對于安慰劑或盲法實施的解釋等?？陬^介紹的包括：研究目的、應遵循的研究步驟（包括所有侵入性操作）、研究持續(xù)時間以及可供受試者選擇的其他方法等預期的受試者風險與受益，當受試者沒有直接受益時，應告知受試者；參加研究是否獲得報酬和承擔費用情況；試驗過程若造成損害時的保險、賠償與治療，以及相關保密規(guī)定等。經(jīng)知情對象初步了解試驗信息及基本認同后，向受試者提供知情同意書，并逐一指出口頭交流的信息在知情同意書中相應的文字，根據(jù)知情同意書補充口頭交流內(nèi)容。

2.4 給予受試者足夠的時間閱讀知情同意書，并確保其能充分知情 研究者向受試者提供書面知情同意書副本，請受試者閱讀知情同意書，還要給予他們足夠的時間和機會閱讀和詢問研究的細節(jié)，以及詢問其他任何問題，以便自主決定是否愿意參加研究。此外，還要確定受試者是否真正知情，可通過問答形式檢測以確認其是否真正理解所提供的信息，以避免有些患者盲目服從或過度抗拒而不能正確判斷。

2.5 研究者獲取受試者的知情同意簽名 得到受試者同意后，應由受試者或其法定監(jiān)護人在知情同意書上簽字并注明日期，知情同意的實施者也需在知情同意書上簽名并注明日期。一式兩份簽署后，向每一受試者提供一份雙方都簽過字的知情同意書［2］。

3 臨床研究中知情同意的實施建議

在知情同意的實施過程中，無論從患者角度或醫(yī)生角度都有自己的顧慮和需求，在保證患者利益的基礎上，技術上如何更好的實施這個過程，一直是臨床研究者探索的目標。我們通過對臨床醫(yī)生、研究者及倫理委員會成員的專家訪談總結(jié)出在臨床研究中知情同意實施的難點和建議，中醫(yī)藥臨床研究在此具有共通性和特殊性。

3.1 高資歷醫(yī)師參與的知情過程會相對更加順利

知情同意需盡量由了解試驗和患者的專人執(zhí)行（如科研護士），如果實際情況不能夠達到要求，也要盡量做到對臨床醫(yī)生進行培訓和管理，要求其達到熟悉試驗方案，具備較強的專業(yè)知識，與患者溝通的能力，態(tài)度和藹可親等。通常，高年資的主管醫(yī)生為最佳人選，如果能夠得到主治及以上資歷的醫(yī)生參與進行要點的知情，由主管醫(yī)生進行細節(jié)知情，那么可在患者充分知情的情況下，更易得到患者的信任，提高患者同意的可能性。

3.2 適當?shù)囊敕绞剑上蚴茉囌咛峁└嗟男畔?，使其做出更好的決定 首先，作為談話過程的開始，要循序漸進引入話題，可向知情同意對象交代受試者的目前病情，說明其病情及研究目的的一致性和意義。然后，詳述研究方案的細節(jié)，以及在關鍵環(huán)節(jié)進行必要的解釋，說明試驗所需占用的時間，以及需要受試者如何配合。接著，基于實際情況說明患者在試驗中的獲益之處，同時也要說明試驗存在的風險及不良事件的解決辦法。最后，根據(jù)試驗情況提及患者可以退出條件，以減少患者顧慮。

3.3 注意知情同意的執(zhí)行細節(jié)可增加受試者受尊重感 與患者交流往往“細節(jié)決定成敗”，注重細節(jié)可以增加“同意”的成功率。作為醫(yī)者，面對的患者無論是否接受臨床研究，都要與其保持友好的醫(yī)患關系，因為患者的信任一定程度上決定了其面對臨床試驗的利弊時能否持有公正認真的態(tài)度。在整個談話過程中，研究者最好避免直接念讀知情同意書，應與知情對象更多的直面交流，同時須注意使用患者能理解的語言，既要保持嚴肅認真的態(tài)度，還要樹立醫(yī)護人員應有的權威和自信，對于態(tài)度不同的對象要有應變能力，以更好的處理他們對試驗的質(zhì)疑或要求。但不能不適當?shù)恼T導或影響患者參加或繼續(xù)參加研究，也不可以包括推脫責任性語言。更重要的一點，研究者應表現(xiàn)出對受試者充分的尊重，時刻記得他們對這個領域毫無所知，誠實而充分的告知方式才可使雙方權利義務最大化。

3.4 知情同意過程中需根據(jù)受試者的態(tài)度做到“隨機應變” 由于文化水平、知識結(jié)構、心理素質(zhì)［9］、以及對醫(yī)生的信任程度等不同，受試者對于臨床試驗的態(tài)度會有很大差別。一是長期的家長式醫(yī)患關系，片面的認為醫(yī)生所做的一切都是必要的；對于這樣的患者，知情同意的過程中要努力做到讓受試者充分了解試驗的利與弊，主動表達自己對試驗的態(tài)度，若患者有顧慮而勉強說出愿意參加試驗，那么這樣的知情同意過程是不成功的。二是由于種種原因，對試驗嚴重不信任，不愿成為試驗的“小白鼠”；對于此類患者，醫(yī)務工作者務必保持和藹的態(tài)度，斟酌對于患者的利弊，可在適當?shù)臅r機進行多次溝通，絕對不能強迫患者或不經(jīng)同意而納入試驗。三是患者猶豫不決，無法明確表態(tài)；醫(yī)者可主動引導其說出其遲疑之處，并加以解釋，甚至需要給予更多時間去充分思考，或可讓家屬參與交流，最后關鍵要看患者自己的態(tài)度，不可加以誘導。

3.5 實施者在知情同意過程中應避免不合規(guī)行為

臨床工作繁重復雜，如臨床醫(yī)生作為知情同意的實施者，那么以下行為需要避免：如為了節(jié)約時間，減少工作量等原因，指派低年資的醫(yī)生、研究生或甚至由不太了解情況的實習生去實施知情同意，以便盡快地收集和納入受試者，使科研課題能夠順利進行并完成［10-11］；或者實施過程忽視知情的互動，僅要求受試者自己閱讀知情同意書后簽字，要么根據(jù)自己對知情同意書的理解而簡單解答受試者的問題［11］；再者因擔心受試者了解藥物可能有如此多的不良反應而拒絕參加臨床試驗，在知情同意過程中，對藥物的不良反應不提或簡單帶過［12］。這些情況下進行的知情同意都是不充分、不成功的，導致患者在被告知后仍會認為“不知情”甚至“知情不同意”，造成受試者對研究者的不信任，認為研究者“蒙騙”別人，誤解藥物臨床試驗。為醫(yī)患雙方帶來嚴重的醫(yī)療風險［13］。

3.6 中醫(yī)藥臨床試驗知情同意時可能遇到的特殊問題 中藥臨床試驗可以大致分為新藥試驗和科研項目兩種。新藥研究在開始臨床試驗之前，都經(jīng)過實驗室研究階段，對于藥物藥理、毒理、療效和不良反應等有一定的前期研究基礎。其研究方案和知情同意書中，對于上述內(nèi)容的交代往往相對較為清楚。相比之下，部分科研項目中所使用的中藥，特別是個體化辨證論治湯藥，往往是以醫(yī)生臨床經(jīng)驗或者專家共識為基礎的，在實驗室研究基礎方面可能缺乏支持。因此，其研究方案和知情同意書中，對于藥物作用機理的現(xiàn)代醫(yī)學解釋及聯(lián)合用藥的交互作用等方面可能存在不足。由此，可能會給知情同意的實施過程帶來困難。此外，中醫(yī)臨床試驗中還包括有中藥以外的其他干預類型，比如針灸、推拿、氣功等等，由于這些干預措施屬于非藥物療法，強調(diào)施術醫(yī)生的臨床操作技能，其臨床研究方案和知情同意書中可能會包括關于技術操作和相關風險的解釋。知情同意實施過程中應該注意這些研究方案的特殊之處。此外，若研究方案設計不合理或可行性不好，如在中醫(yī)醫(yī)院或是西醫(yī)醫(yī)院的中醫(yī)科室進行的研究，患者可能不太會接受被分到安慰劑組或是無中醫(yī)藥治療的分組的結(jié)果，此時的知情同意過程就會有更大的難度。

在目前較為緊張的醫(yī)患關系情況下，患者對于臨床試驗的認知程度還有待提高，這需要寄托于醫(yī)院和社會聯(lián)合開展廣泛的醫(yī)學知識科普宣傳活動［9］。同時，研究者也要考慮到一個臨床研究不僅要在方法學上具備合理性，同時也要在臨床實際運行中具備可行性，只有好的方案才能從根本上保證順利的知情同意過程。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0058/55613.htm l.2010-11-2.

［2］田少雷，邵慶祥.藥物臨床試驗與實用指南［S］.2版.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2012：149-151.

［3］劉芳，熊寧寧，汪秀琴，等.臨床試驗知情同意書的設計規(guī)程及范例［J］.中國臨床藥理學與治療學，2004，9（12）：1436-1440.

［4］The Nuremberg Code（1947）In：Mitscherlich A，Mielke F.Doctors of infamy：the story of the Nazimedical crimes［M］.New York：Schuman，1949：xxiii-xxv.

［5］World Medical Association.World Medical Association Declaration of Helsinki：Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects［J］.JAMA，2013，310（20）：2191-2194.doi：10.1001/jama. 2013.281053.

［6］International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects.The Council for International Organizations of Medical Sciences（CIOMS）.2002.http：//www.cioms.ch/index.php/publications/printable-publications？task＝view＆id＝48＆catid＝57.

［7］國家中醫(yī)藥管理局.國家中醫(yī)藥管理局關于印發(fā)《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》的通知.國中醫(yī)藥科技發(fā)〔2010〕40號.http：//www.satcm.gov.cn/web2010/zhengwugongkai/kejiguanli/gongzuodongtai/2010-10-11/10279.html.

［8］李斌，張堅，李家蘭，等.醫(yī)院藥物臨床試驗工作指南［S］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：96-98.

［9］陳發(fā)俊，樊嘉祿.知情同意的臨床實踐存在的問題及對策［J］.醫(yī)學與哲學，2003，24（260）：11-13.

［10］謝春燕.基于新醫(yī)改背景下醫(yī)療知情同意現(xiàn)狀及改進策略研究——以廣州A醫(yī)院為例［D］.廣州：南方醫(yī)科大學，2012.

［11］張迅，蘭禮吉，鄒琴，等.解析臨床醫(yī)學科學研究中的知情同意問題與應對［J］.中國醫(yī)學倫理學，2007，20（3）：73-74，80.

［12］歐陽櫻君.藥物臨床試驗受試者知情同意的現(xiàn)狀及改進措施［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（6）：116-117.

［13］姜賢飛，鄭尚維.臨床醫(yī)療中知情同意現(xiàn)狀與對策［J］.醫(yī)學與哲學：人文社會醫(yī)學版，2011，32（9）：21-22.

（2014-09-21收稿 責任編輯：洪志強）

The key points and suggestions for im p lem enting informed consent in clinical research

Chai Qianyun1，F(xiàn)ei Yutong1，Wang Congcong1，Xia Yun2，Han Mei1，Liu jianping1
（1 Center for Evidence-Based Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 Scientific Research Office，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

With the widely development of Chinesemedicine clinical research，the ethic issue has been gradually concerned.Although the ethical review has been implemented according to some rules，there are stillmany problems and challenges on proceeding informed consent.According to the relevant laws and regulations，this article incorporates the characteristics of Chinesemedicine clinical research and the findings from an expert panel interview，to come up with some suggestions about how to proceed informed consent in Chinese clinical research.

Informed consent；Clinical study；TCM；Ethic

R-052

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.004

國家自然科學基金（編號：30901929）；新世紀人才計劃（NCET-10-0271）；北京市科技新星項目（2011071）；國家重大新藥創(chuàng)制“臨床評價研究標準化操作規(guī)程（SOP）”項目［編號：2011ZX09302-006-01-03（5）］

費宇彤，副研究員，北三環(huán)東路11號逸夫科研樓812，Tel：（010）64286757