安洪亮，程 敏，馬宗強，時友忠

·綜述·

抗糖尿病治療對骨組織的安全性

安洪亮，程 敏，馬宗強，時友忠*

糖尿病與骨質疏松都是代謝性疾病，患病機制有著密切聯系。糖尿病能引起骨質疏松，而抗糖尿病治療從分子水平和能量代謝的角度也會對骨組織產生影響。本文綜述了抗糖尿病治療對骨組織影響的相關證據和可能的病理機制，為臨床安全用藥提供參考。

骨折；抗糖尿病治療；骨質疏松；糖尿病

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)和骨質疏松(Osteoporosis，OP)是兩種常見的疾病，有著許多共同特點，發(fā)病機制上也密切相關，在發(fā)病趨勢上都有著隨年齡的增加而升高的特點?；诜肿铀降墓谴x和能量代謝的關聯預示著抗糖尿病治療也會影響到骨代謝，多項臨床研究也證實，降糖藥物對骨代謝有著不同的影響。本文將綜述現有的抗糖尿病治療對骨組織影響的研究進展。

1 糖尿病與骨質疏松

高水平的血糖可導致滲透性利尿，影響能量代謝，導致血清磷、鈣濃度降低，而低血鈣及低血鎂又會促使甲狀旁腺功能亢進，使得甲狀旁腺素分泌增多，從而導致破骨細胞活性增強，使磷、鈣動員增加，骨質脫鈣，骨密度(Bone mineral density，BMD)隨之下降，最終導致OP。此外，高血糖環(huán)境能抑制細胞對鈣的攝取，使礦化結節(jié)中沉積的鈣質減少，最終導致BMD下降[1]。DM和OP性骨折在老年患者中有著很高的死亡率和發(fā)病率。數據顯示，OP性骨折風險與DM密切關聯。1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病原因不同，對骨代謝的影響也存在差異。T1DM患者BMD降低，而T2DM患者BMD則在正?；蛏叩内厔輀2]。在美國和歐洲進行的16個不同對照研究中顯示，T2DM患者髖關節(jié)骨折的風險增加一倍，男性、女性患者骨折風險的相對危險度(Relative risk ，RR)分別為2.8、2.1[3]。日本的一項研究表明，T2DM患者，包括女性(比值比Odds ratio，OR=1.83，P= 0.01)和男性(OR= 4.73，P= 0.001)，脊椎骨折率都有所增加[4]。糖尿病并發(fā)癥如糖尿病眼病和腎臟疾病、神經病變等都會增加患者的骨折風險，因為這些并發(fā)癥會導致患者更容易出現跌倒等外傷(RR= 1.64)[5]。

2 降糖藥物與骨質疏松

2.1 噻唑烷二酮類藥物(Thiazolidinediones，TZDs) TZDs是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)激動劑，具有增加胰島素敏感性的作用。TZDs對T2DM患者骨組織影響的報道最早見于一項糖尿病轉歸和進展試驗(ADOPT)[6]，這項試驗設計考察不同藥物對新診斷T2DM患者的長期血糖控制情況，共有1 840例女性患者和2 511例男性患者參加，服用藥物有羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲。經過4年的試驗，結果顯示，羅格列酮組女性患者骨折發(fā)生率為15.1%，顯著高于二甲雙胍組(7.3%)和格列本脲組(7.7%)。與二甲雙胍組相比，羅格列酮組的骨折RR值為1.81(95%CI：1.17～2.80)，而與格列本脲組相比，RR值為2.13(95%CI：1.30～3.51)。在骨折發(fā)生部位方面，主要集中在下肢和足部，而椎骨骨折沒有在此次試驗中進行考察。在性別方面，男性患者沒有增加骨折的發(fā)生率，試驗分析稱，女性患者血漿1型膠原末端肽(C-terminal cross-linking telopeptides of type 1 collagen，CTX)濃度增加可能是導致性別差異的原因。另外一項在英國進行的大型臨床試驗(GPRD)顯示，TZDs增加患者骨折的風險與年齡、性別無關，與對照組相比，TZDs組股骨骨折風險校正后的OR為4.54，肱骨為2.12，前臂和腕骨為2.90[7]。吡格列酮和羅格列酮同屬TZDs類藥物，一項為期16周的對多囊卵巢綜合征患者的前瞻性研究顯示，吡格列酮能降低患者BMD，16周試驗結束后，患者腰椎骨BMD降低1.1%，股骨、脛骨BMD降低1.4%[8]。另外一項旨在考察吡格列酮在大血管事件中作用的臨床研究(PRO active)也發(fā)現，在對受試者持續(xù)隨訪34.5個月后，吡格列酮組女性患者的骨折發(fā)生率達到5.1%，顯著高于對照組的2.5%，骨折部位常見于下肢、前臂和腕骨[9]。將相關文獻進行總結，可以看出：①TZDs類藥物對骨組織代謝存在影響；②老齡患者和女性患者存在骨折的風險更高，但有些試驗指出其并不存在性別差異；③骨折風險與療程呈正比關系。

TZDs類藥物引起骨折風險增加的機制可能有以下幾個方面：①激活PPARγ[10]。TZDs類藥物藥理作用是通過激動PPARγ來增加組織對胰島素的敏感性。而PPARγ及配體是影響骨髓間充質干細胞(MSC)分化與成熟的調控因子，它可以通過降低骨鈣素、骨形成蛋白2等成骨細胞特異性成熟因子的表達，誘導成骨細胞的凋亡，抑制成骨細胞的分化，最終導致骨丟失。②性激素的分泌[11]。主要對女性患者有影響，TZDs可以通過抑制作為絕經后女性雌激素主要來源的芳香酶途徑，抑制卵巢中雌二醇和雄激素的合成，刺激孕激素的產生，并可改善多囊卵巢綜合征患者的高雄激素血癥。這些激素的作用可能對骨代謝有負面作用，這也可以部分解釋為什么TZDs對女性骨折的影響大于男性。

2.2 二甲雙胍 二甲雙胍可以增加外周組織對葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗及脂代謝，另外還能抑制晚期糖基化終末產物(AGEs)的生成，是目前T2DM患者使用最廣泛的藥物。一項包括124 655名骨折患者和373 962名正常人的大型藥物流行病學的對照研究顯示，二甲雙胍的使用降低了患者各部位骨折的風險，校正骨折史、飲酒、吸煙等危險因素后，二甲雙胍組降低了19%的骨折風險(OR=0.81，95%CI，0.71～0.94)。在體外的實驗也發(fā)現，二甲雙胍能夠刺激大鼠成骨細胞的增殖和分化，具有直接的促進成骨作用[12]。有實驗研究也發(fā)現，二甲雙胍能夠對MSC有分化和誘導作用[3,13]，MSC可以分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等，最終促進骨組織的形成。二甲雙胍還能夠激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路，Kanazawa等[14]用二甲雙胍干預MC3T3E1細胞，發(fā)現其AMPK磷酸化水平呈濃度和時間依賴性升高，同時內皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2mRNA的表達增加。而eNOS和BMP-2都是骨代謝的重要因子，對刺激骨細胞的分化和骨重建有重要意義。這些文獻都表明，二甲雙胍可能對成骨細胞的增殖、分化、礦化以及抑制破骨細胞活性都有一定作用，從而降低T2DM患者的骨折風險。

2.3 胰島素 動物研究顯示，在大鼠的骨細胞培養(yǎng)中，胰島素可以刺激成骨細胞的增殖，在糖尿病大鼠骨折模型試驗中，注射胰島素顯示，其可以刺激骨細胞的增殖和分化，促進軟骨組織的生成和礦化并促進骨折的愈合[15]。人體內注射外源性胰島素對骨組織的影響在文獻中存在分歧。根據一項老年女性糖尿病患者OP性骨折的研究表明，接受胰島素治療的患者比不接受的患者和非糖尿病者在足部骨折方面有高達2倍的風險(RR=2.66)[16]。在日本進行的一項研究也發(fā)現，使用胰島素治療可以增加絕經期婦女椎骨骨折發(fā)生的風險(OR= 2.27，P= 0.012)[17]。一項在美國羅徹斯特的病例對照研究提示，胰島素治療與糖尿病患者骨折的發(fā)生率顯著相關(OR=1.77，95%CI：1.05～2.97)，更進一步的分析顯示，在男性患者中該相關性更為明顯(OR=3.20，95%CI：1.32～7.74)，并且,即使同時使用口服降糖藥物進行校正，該相關性依然存在[18]。但是根據一項在丹麥進行的大范圍的調查卻顯示，使用胰島素并不影響糖尿病患者的骨折發(fā)生率，而且能夠減少髖骨骨折的風險[19]。

2.4 磺酰脲類藥物 磺酰脲類藥物通過刺激胰島B細胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用。ADOPT實驗顯示，此類藥物對骨組織和骨折風險沒有影響[15]，但是格列本脲能夠降低血漿中1型前膠原前肽(Procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)的濃度。日本的一項研究卻顯示，此類藥物可顯著降低絕經期婦女椎骨骨折的發(fā)生風險(OR=0.48，P=0.018)[20]。根據目前的臨床資料，磺酰脲類藥物對骨組織的作用還有分歧，但不會增加T2DM患者的骨折風險。

胰島素及磺酰脲類藥物均能增加血漿中的胰島素水平，但它們的影響可能不同。具體的機制尚不清楚，但以下幾項可能是其中的影響因素：①外源性胰島素的吸收代謝與內源性胰島素存在差異，因而對骨組織產生的作用也有差別；②使用胰島素治療的患者可能增加低血糖的風險，導致其跌倒的風險增加，從而引發(fā)骨折風險的增加；③磺酰脲類藥物刺激內源性胰島素的分泌，經門靜脈直接促進肝臟合成并分泌胰島素樣生長因子(IGF)-1。有文獻顯示，IGF-1與絕經期T2DM患者椎骨骨折有關[19，21]。因此，磺酰脲類藥物可能是通過增加IGF-1的分泌而發(fā)揮對骨組織的保護作用。

2.5 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 GLP-1類似物和DPP-4抑制劑分別于2005年和2006年上市，都是通過腸促胰島素為基礎的治療來發(fā)揮降糖作用。一項薈萃分析表明，在28項有關GLP-1藥物的臨床試驗中，有11 880例使用DPP-4抑制劑的患者和9 175例服用對照組藥物的患者，試驗中共出現了63例骨折。在排除相關影響因子外，該分析得出結論：DPP-4抑制劑可以減少骨折發(fā)生率，對骨組織有保護作用，發(fā)揮這一作用的不是其降糖作用所致，更可能是由于增加了GLP-1及胃腸道激素所致[22]。

2.6 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑是最近開發(fā)的新型降糖藥物，僅在美國和歐洲上市了兩種藥物Dapagliflozin和Canagliflozin，它們通過選擇性地抑制SGLT2，能顯著降低機體對葡萄糖的重吸收，通過增加尿糖的排出從而降低血糖水平。在一項由165名受試者參與的為期50周的隨機對照試驗顯示，無論是男性患者還是絕經期女性患者，與使用安慰劑相比，SGLT2抑制劑組在P1NP、CTX和BMD方面都沒有顯著變化，說明對骨組織的代謝沒有影響。但由于此類藥物上市時間很短，對糖尿病患者骨組織的影響還有待進一步的大范圍臨床觀察[23]。

3 結語

綜上所述，目前抗糖尿病藥物治療對患者骨代謝有一定的影響。TZDs類藥物可增加患者的骨折風險，尤其是女性患者風險更高，二甲雙胍具有多種作用途徑可以降低患者的骨折風險，胰島素可增加骨折的風險，而磺酰脲類藥物可能有一定的降低骨質疏松的作用，但作用存在分歧，腸促胰島素類藥物目前顯示存在保護骨組織的作用，具有一定的潛能，而最新的SGLT2抑制劑對骨代謝沒有影響。通過這些總結，可以提示臨床醫(yī)師在選擇降糖藥物時，也應關注其對患者骨組織的影響和安全性。

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Safety of antidiabetic therapies on bone

AN Hong-liang,CHENG Min,MA Zong-qiang,SHI You-zhong*

(Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China)

Objective Osteoporosis and diabetes share many features including genetic predispositions and molecular mechanisms.The linkage between the two chronic diseases,which stems from overlapping molecular controls involved in bone homeostasis and energy metabolism,creates a possibility that certain antidiabetic therapies may affect bone.Bone should be considered as a vital target for therapies that modulate energy metabolism.This review is summarizing available data on the skeletal effects of clinically approved antidiabetic therapies.

Fractures;Antidiabetic therapy;Osteoporosis;Diabetes mellitus

2013-06-22

上海梅山醫(yī)院藥劑科，南京 210039

上海梅山鋼鐵公司課題(mky13-008)

*通信作者