劉文博

（衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京 100621）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）為高度惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡疾病中排名第3位［1］。HCC常隱匿起病，很難早期診斷。隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，早期HCC的診斷率顯著提高，但仍有不少患者在初診時已進(jìn)展為疾病晚期，如發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)性治療為這些患者的主要治療方式，但系統(tǒng)化療是否能夠延長晚期HCC患者的總生存期，尚存在爭議［2，3］。索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的雙重作用，達(dá)到抗腫瘤的目的，是目前惟一獲得認(rèn)可的用于肝癌系統(tǒng)性治療的靶向藥物［4，5］。肝動脈化療栓塞（TACE）可延長中期肝癌患者的生存期，已得到多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)［6，7］。本文對TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期HCC的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC的機(jī)制

索拉菲尼通過作用于Raf激酶直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖;還可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1、2、3（VEGFR-1、-2、-3），以及血小板源生長因子受體-β（PDGFR-β）、受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤新生血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，索拉菲尼可延長晚期HCC患者的總生存期（OS）和進(jìn)展期［8］，但部分緩解及完全緩解的患者較少，原因尚不能從腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制上解釋。

TACE的原理主要是將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤的主要供血動脈，從而造成腫瘤組織的局部壞死。但仍有部分患者接受TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促進(jìn)血管形成因子，能促進(jìn)血管內(nèi)皮分裂、遷移及生存，是血管通透性增加及內(nèi)皮細(xì)胞存活分裂的潛在誘導(dǎo)者，在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)，其表達(dá)水平增高多提示預(yù)后不良［6］。TACE誘導(dǎo)栓塞后組織周圍細(xì)胞分泌VEGF，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移，可能是腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因［7，9］。

2 TACE聯(lián)合索拉菲尼的療效

Choi等［10］報道，TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期C期）的腫瘤進(jìn)展時間（TTP）和OS均優(yōu)于單獨(dú)接受TACE治療的HCC患者。Cabrera等［11］報道，47例 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期B期占81%、C期占19%），中位隨訪時間12個月，6個月的疾病控制率為68%，總體平均 OS為18.5個月。Park等［12］報道，50例TACE聯(lián)合索拉菲尼治療的HCC患者（巴塞羅那分期B期占82%、C期占18%）的平均TTP為7.1個月，6個月腫瘤無進(jìn)展生存率為52%，平均OS為20.8個月，以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于兩者單獨(dú)治療，展現(xiàn)了聯(lián)合治療良好的應(yīng)用前景。TACE聯(lián)合索拉菲尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合治療能夠更長時間及更大劑量地應(yīng)用索拉菲尼，預(yù)后更好［13］。

3 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC的方式

研究顯示，TACE術(shù)后1～3 d HCC患者血清VEGF 釋放增加多提示預(yù)后不良［14，15］。Kudo 等［13］報道，TACE術(shù)后1～3個月使用索拉菲尼的患者，平均TTP為5.4個月，6個月腫瘤無進(jìn)展生存率為45.7%，與TACE+安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與索拉菲尼應(yīng)用時間較晚有關(guān)。因此，盡早開始口服靶向藥物索拉菲尼可能會抑制VEGF以及其他可能的血管源性因子的早期分泌增加。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，TACE治療過程中連續(xù)性應(yīng)用索拉菲尼可使HCC患者血清VEGF水平顯著降低［16］。肝臟的血供由肝動脈及門靜脈兩部分組成，而HCC細(xì)胞的95%血供來源于肝動脈，因此肝動脈栓塞可使腫瘤缺血壞死，這也是TACE治療的原理，但也不可避免地導(dǎo)致肝功能損害。Park等［12］試驗(yàn)方案本擬于TACE術(shù)后第3天即開始口服索拉菲尼，但由于患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，不得不將服藥開始時間延長至TACE 后3～20 d、中位時間5 d;楊明等［17］報道，共納入了巴塞羅那分期C期HCC患者23例，其中12例伴有門脈分支癌栓，但肝功能均為Child A級，該組患者在TACE后膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶均有不同程度升高，為減輕肝功能損害，治療過程中開始聯(lián)合索拉菲尼的中位時間為 TACE術(shù)后4 d;治療效果均良好。

4 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC的不良反應(yīng)

多項(xiàng)臨床研究表明，乏力、腹瀉、手足綜合征、高血壓、皮疹、嘔吐等是索拉菲尼較為常見的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度往往為輕中度，通過減少索拉菲尼的劑量以及藥物對癥治療后，不良反應(yīng)有所緩解，其中乏力、腹瀉、手足綜合征是最主要的3/4 級不良反應(yīng)［18］。Park 等［12］觀察 50 例中晚期HCC患者，巴塞羅那分期 B期和C期患者分別占82%和18%，均接受TACE聯(lián)合索拉菲尼治療，平均隨訪時間14.9個月，發(fā)現(xiàn)手足綜合征是索拉菲尼減量最常見的原因。陳世晞等觀察采用TACE或單純動脈灌注化療聯(lián)合索拉菲尼口服治療晚期HCC患者30例，其中出現(xiàn)1級手足皮膚反應(yīng)23例，2～3周后癥狀緩解;腹瀉15例，可通過低脂飲食及增加纖維素的攝入來預(yù)防，其癥狀可服用收斂類止瀉劑得到控制;沒有因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者。楊明等［17］發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療組的手足皮膚反應(yīng)、口腔黏膜炎的發(fā)生率較TACE單獨(dú)治療組高，經(jīng)減少用藥量（中位劑量為600 mg/d）、對癥治療后均控制良好，可堅持治療。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉菲尼是一種治療晚期HCC的安全有效的方法，二者具有良好的協(xié)同作用，可使中晚期HCC患者TTP延長，腫瘤無進(jìn)展生存率和總生存率提高。索拉菲尼在TACE術(shù)后的早期應(yīng)用，對延長TTP更為有利。兩者聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)治療，且不良反應(yīng)可以控制，患者能夠耐受。

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