張愛青，楊雪敏，李 韋，呂宗舜

(1天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津300052;2菏澤市中醫(yī)醫(yī)院)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病機制尚未完全明確，研究表明其與胰島素抵抗及高脂血癥關系密切［1］。近年來，隨著微生態(tài)學研究的深入及發(fā)展，腸道微生態(tài)與肝功能損害及代謝性疾病的關系逐漸被認識。小腸細菌過度生長(SIBO)與NAFLD的關系日益受到關注。Soza等［2］檢測了NAFLD患者的口—盲傳輸時間(OCTT)及血漿內毒素水平，認為其肝損傷與SIBO導致小腸動力異常、使腸源性內毒素吸收增加有關。有研究發(fā)現，益生菌可減輕肝臟損傷，但其對NAFLD患者腸道菌群及SIBO、OCTT的影響鮮見報道。2011年12月～2013年6月，我們對NAFLD患者SIBO發(fā)生情況進行了檢測，并觀察了雙岐三聯(lián)活菌膠囊的療效?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期于我院消化科就診的NAFLD患者102例(觀察組)，男49例，女53例;年齡16～69歲。診斷均符合2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪肝診療標準》，其中肝功能異常58例。排除標準:近4周內使用抗生素、乳果糖、制酸劑或其他影響胃腸動力的藥物;近1周內有鋇餐造影、灌腸術、急性腸炎史。另選50例同期查體健康者為對照組，男23例，女27例;年齡19～64歲。兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。

1.2 SIBO發(fā)生率檢測及雙岐三聯(lián)活菌膠囊應用兩組均采用HHBT-01型氫呼氣測試儀，以乳果糖H2呼氣試驗(LHBT)檢測有無SIBO;對觀察組SIBO檢測陽性、肝功能異常者行雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療，口服420 mg/次，3次/d、連續(xù)4周，療程結束后再次檢測SIBO發(fā)生率，同時記錄OCTT。

1.3 臨床療效評定及不良反應觀察 雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療前后通過全自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和谷酰轉肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)，同時觀察肝區(qū)脹痛或刺痛、右上腹不適、乏力、納差、厭油膩等臨床癥狀變化。臨床療效評定標準:臨床癥狀好轉或基本消失，TC下降≥20%、TG下降≥30%，肝功能恢復正常為顯效;臨床癥狀好轉，TC下降10%～20%、TG下降20%～30%和(或)肝功能恢復正常為有效;未達到以上標準為無效［3］?？傆行? (顯效例數+有效例數)/總例數×100% 。觀察治療后患者有無不良反應發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件包進行數據處理。計量資料以±s表示，組間比較用成組t檢驗;計數資料用率表示，組間比較用χ2檢驗;P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SIBO發(fā)生率 治療前觀察組和對照組SIBO發(fā)生率分別為57.8%(59/102)、8.0%(4/50)，兩組比較，P＜0.05(χ2=34.347);觀察組肝功能異常和正常者SIBO發(fā)生率分別為72.4%(42/58)、38.6% (17/44)，兩者比較，P＜0.05(χ2=11.706)。44例治療前SIBO檢測陽性、肝功能異常者行雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后，31例(73.8%)SIBO轉為陰性、11例(26.2%)仍為陽性，其OCTT分別為(60.8± 8.5)、(90.5±7.1)min，P＜0.05。

2.2 臨床療效及不良反應 雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后顯效19例、有效13例、無效10例，總有效率為76.2%;其中31例治療后SIBO轉陰者及11例未轉陰者總有效率分別為87.1%、45.5%，P＜0.05。治療過程中均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

近幾十年來，NAFLD已經成為最常見的慢性肝病之一。越來越多的證據表明，部分NAFLD并不是一種良性的、靜止的病變，可繼續(xù)進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化甚至肝癌［4，5］。NAFLD的發(fā)病機制至今尚未完全明確，“肝—腸軸”［6］概念的提出為尋找肝病的發(fā)病機制和診療方法提供了新思路。腸道與肝臟在解剖和功能上密切相關，腸道微生態(tài)失衡、生物屏障功能受損后大量內毒素進入門脈系統(tǒng)，促發(fā)炎癥介質釋放，導致肝臟的氧化應激和炎癥損傷。最近研究［7］顯示，腸道菌群結構改變、SIBO及腸源性內毒素血癥在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。多項研究表明，SIBO與小腸動力異常關系密切。SIBO與小腸傳遞延遲共存［8］，而小腸動力異常可能影響SIBO的發(fā)生、發(fā)展［9］;調節(jié)小腸菌群可改善NASH小鼠的小腸動力異常［10］。本研究顯示，雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后，SIBO轉陰者的OCTT較治療前顯著縮短，而未轉陰者無明顯變化。提示 SIBO可能為NAFLD患者小腸動力異常的原因。

正常情況下，完整的腸上皮細胞間緊密連接可阻止腸道細菌及毒素等大分子物質通過。各種原因造成上述緊密連接完整性受損時腸道通透性增高，內毒素可大量涌入門靜脈，并在超過肝臟清除能力時進入體循環(huán)形成腸源性內毒素血癥。腸源性內毒素可結合脂多糖綁定蛋白(LBP)，通過膜表面受體CD14激活肝臟 Kupffer細胞并活化 NF-κB，促進TNF、IL-6、IL-8等促炎因子活化，進而引起肝臟炎癥損傷［11～13］。研究［14］發(fā)現，腸道的緊密連接蛋白在NAFLD患者中表達明顯減低，且與肝功能損傷的嚴重程度相關。NASH患者存在腸道內菌群失調(腸桿菌等腸道革蘭陰性桿菌過度生長繁殖)，加之腸道通透性增高，大量內毒素入血，進而引起肝臟損傷［15］。高脂飲食誘導的 NASH大鼠口服乳果糖或慶大霉素后，其血清轉氨酶水平和肝組織炎癥壞死程度顯著降低［16，17］。一項病例對照研究［18］顯示，益生菌能改善 NAFLD患者的腸道屏障功能及肝功能。本研究顯示，觀察組SIBO陽性率顯著高于對照組，且肝功能異常者顯著高于肝功能正常者;雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后總有效率為76.2%，且轉陰者的臨床總有效率亦顯著高于未轉陰者;治療期間無明顯不良反應發(fā)生。提示SIBO在NAFLD患者肝損傷中起重要作用;益生菌能夠提高非特異性腸道屏障防御能力、調節(jié)緊密聯(lián)接蛋白功能及分泌、進而限制小腸細菌生長和易位、減少內毒素［19］，且安全性高。

綜上所述，NAFLD患者SIBO發(fā)生率顯著升高，腸道微生態(tài)調節(jié)治療可能通過抑制SIBO、改善小腸動力等機制阻止或延緩NAFLD的進展。

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