何靜子，魏曉麗，景彩萍

(延安大學醫(yī)學院，陜西延安716000)

熱休克蛋白(HSPs)是生物體中普遍存在的高度保守的蛋白質(zhì)，根據(jù)分子量大小分為小分子HSP家族、HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族及大分子HSP家族。研究發(fā)現(xiàn)，超表達的HSP與腫瘤生長關系密切。近幾年研究最多的熱休克蛋白為HSP90、HSP70 和 HSP27。現(xiàn)就 HSP105、HSP90、HSP27在惡性腫瘤治療和預后中的應用進展綜述如下。

1 HSP27

研究發(fā)現(xiàn)［1］，小分子熱休克蛋白參與調(diào)控許多細胞內(nèi)進程，其某些突變可導致細胞功能障礙，與多種先天性疾病的發(fā)生有關。小分子熱休克蛋白有一個可變的 N-端和靈活的 C-端，及一個保守序列區(qū)［2］。在體外，小分子熱休克蛋白可阻止熱誘導引起的蛋白質(zhì)聚集;在體內(nèi)其以高度有序的寡聚體形式存在。小分子熱休克蛋白能與一些有聚集傾向的蛋白共聚集，保護非天然蛋白質(zhì)重新正確折疊形成不可逆的沉淀［2］，也可調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯后的修飾(PTM)。

HSP27是小分子熱休克蛋白家族的成員。目前研究證實，HSP27的過表達與各種致癌因素如抑制凋亡、增強細胞保護及多藥耐藥性有密切關系［2～5］。HSP27可通過直接隔離線粒體或阻止線粒體釋放細胞色素C從而阻止凋亡小體形成;能加速肌動蛋白微絲的修復，參與細胞骨架組織的形成和細胞遷移［6］;可通過調(diào)節(jié)PEA-15活性促進細胞增殖并抑制Fas誘導的細胞凋亡［7］;還可保護Akt不被去磷酸化，且確保Akt的天然構象和酶活性，維持其穩(wěn)定性，參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［8］。多項研究證實，HSP27在一些腫瘤組織中高表達，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌及前列腺癌等，主要與腫瘤浸潤侵襲、化療及放療耐受相關，其高表達提示預后不良［9～13］。如在大腸癌細胞中，HSP27參與了腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，其表達與TNM分期也有關［11］;有學者還發(fā)現(xiàn)HSP27的表達與前列腺癌患者Gleason評分、血清PSA水平、腫瘤轉(zhuǎn)移、臨床分期有關［12］，可作為判斷前列腺癌惡性程度和靶向治療效果的分子標記物。

OGX-427是第二代以HSP27為靶點的藥物，在腫瘤異種移植模型中，OGX-427可抑制HSP27的表達，能增強與HSP27 RNA的親和力，減少非特異性免疫刺激。目前在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及肺癌治療的I期臨床試驗中，已取得較好的效果［2］。

2 HSP90

HSP90是一種高度保守的分子伴侶。HSP90的主要功能是維持細胞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定，提高細胞對應激反應的耐受性，從而使細胞維持正常的生理功能。HSP90可識別蛋白質(zhì)解折疊之后暴露的疏水面，與其結合，阻止蛋白質(zhì)凝聚，直至跨膜運送。HSP90在腫瘤組織中也發(fā)揮著重要功能，如促進細胞生長、增殖和存活。研究表明，HSP90在乳腺癌、肺癌、胃癌中表達升高［14］，其在一些腫瘤細胞中的高表達提示預后不良［15～17］。

研究發(fā)現(xiàn)［18］，抑制HSP90 ATP的酶活性，可干擾HSP90參與的多個客戶蛋白的折疊過程，導致客戶蛋白不穩(wěn)定，發(fā)生蛋白介導的泛素化修飾，最終通過蛋白酶體途徑降解。HSP90抑制劑分為天然抑制劑和合成抑制劑，格爾德霉素(GA)是HSP90的天然抑制劑［19］，GA可通過競爭性結合 HSP90 N-末端區(qū)域的ATP/ADP結合位點，抑制底物蛋白與HSP90結合，導致底物蛋白通過蛋白酶體—泛素化途徑降解，起到抑制腫瘤細胞增殖相關信號通路轉(zhuǎn)導的作用。17-烯丙胺-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)是GA的衍生物，其抗腫瘤活性比GA高。根赤殼菌素(RD)也是HSP90的一種天然抑制劑，體外抗腫瘤實驗發(fā)現(xiàn)［20］，RD的抗腫瘤活性明顯高于GA，該藥目前尚未進入臨床研究，但在動物模型中表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，且肝臟毒性較小。PU系物是以嘌呤結構為基礎的HSP90合成抑制劑，如PU-H71和PU-DZ8。已有研究證實，PU-H71能抑制淋巴瘤細胞的生長［21］。目前認為，HSP90合成抑制劑的抗腫瘤活性高于HSP90天然抑制劑，且肝臟毒性相對較小。

3 HSP105

HSP105屬于大分子HSP家族，正常情況下，其在哺乳動物其他組織中呈低水平表達，只在睪丸組織中表達量高，亦可在腫瘤細胞中檢出。HSP105在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中也起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSP105可通過p38 MAPK依賴的線粒體途徑抑制H2O2誘導的HeLa細胞凋亡［23］。在胰腺癌、結腸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食管癌、胰島細胞癌、乳腺癌、嗜鉻細胞瘤、胃惡性淋巴瘤和精原細胞瘤中，均檢測到 HSP105高表達。近來研究發(fā)現(xiàn)，HSP105的表達與惡性腫瘤的臨床分期和轉(zhuǎn)移有關。如在惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移灶和晚期腫瘤中HSP105表達量更高，為腫瘤預后不良的標志。

有學者發(fā)現(xiàn)，用HSP105的siRNA干擾聯(lián)合化療或熱應激療法可誘導HSP105高表達的結腸癌細胞發(fā)生凋亡［24］;將HSP105的siRNA轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)的胃癌細胞中，腫瘤細胞增殖亦受到明顯抑制，這表明HSP105有望成為惡性腫瘤治療的新靶點。

綜上所述，HSP與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，其有望成為腫瘤治療中新的靶點，為惡性腫瘤的治療開辟新的途徑。

［1］Laskowska E，Matuszewska E，Kuczynska-Wisnik D.Small heat shock proteins and protein-misfolding diseases［J］.Curr Pharm Biotechnol，2010，11(2):146-157.

［2］Zoubeidi A，Gleave M.Small heat shock proteins in cancer therapy and prognosis［J］.Int J Biochem Cell Biol，2012(44):1646-1656.

［3］王曉輝，葉大風.HSP27表達與腫瘤耐藥關系的研究進展［J］.浙江醫(yī)學，2007，29(11):1238-1241.

［4］Ciocca DR，F(xiàn)anelli MA，Cuello-Carrion FD，et al.Heat shock proteins in prostate cancer:from tumorigenesis to the clinic［J］.Int J Hyperthermia，2010，26(8):737-747.

［5］Zoubeidi A，Zardan A，Wiedmann RM，et al.Hsp27 promotes insulin-like growth factor-I survival signaling in prostate cancer via p90Rsk-dependent phosphorylation and inactivation of BAD［J］.Cancer Res，2010，70(6):2307-2317.

［6］彭曉峰，余志金.HSP27表達與胃腺癌預后相關性研究［J］.論著，2011，5(49):35-38.

［7］Hayashi N，Peacock JW，Beraldi E，et al.Hsp27 silencing coordinately inhibits proliferation and promotes Fas-induced apoptosis by regulating the PEA-15 molecular switch［J］.Cell Death Differ，2012，19(6):990-1002.

［8］Partmllier A，Salary E.Garrldo C，et al.Small heat shock proteins HSP27 and alphaB-erystallin:eytopmteetive and oncogenicnctions［J］.Amioxid Redox Signal，2005，7(3-4):404-413.

［9］Wang JJ，Liu Y，Zheng Y，et al.Comparative proteomics analysis of colorectal cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(4):1663-1666.

［10］Yu Z，Zhi J，Peng X，et al.Clinical signifcance of Hsp27 expression in colorectal cancer［J］.Mol Med Rep，2010，3(6):953-958.

［11］Moon A，Bacchini P，Bertoni F，et al.Expression of heat shock proteins in osteosarcomas［J］.Pathology，2010，42(5):421-425.

［12］Andrieu C，Taieb D，Baylot V，et al.Heat shock protein 27 confers resistance to androgen ablation and chemotherapy in prostate cancer cells through eIF4E［J］.Oncogene，2010，29(13):1883-1896.

［13］Nagaraja GM，Kaur P，Neumann W，et al.Silencing Hsp25/Hsp27 gene expression augments proteasome activity and increases CD8+T-cell-mediated tumor killing and memory responses［J］ .Cancer Prev Res(Phila)，2012，5(1):122-137.

［14］Shimamura T，Shapiro GI.Heat shock protein 90 inhibition in lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2008，6(Suppl 2):152-159.

［15］王佳泓，崔書中，張相良.進展期胃癌HSP90的表達及其臨床意義［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，5(18):394-397.

［16］潘登.急性髓細胞白血病預后因素研究進展［J］.癌癥進展，2012，7(10):360-364.

［17］田陽斌，馮選明，何文東.乳腺浸潤性小葉癌中HSP90α的表達及其預后的研究［J］.醫(yī)學信息，2010，9(2):2317-2319.

［18］王文婷，李建遠.HSP90和癌癥治療［J］.中外醫(yī)學研究，2012，10(17):155-156.

［19］沈艷麗，高向東，顧覺奮.Hsp90抑制劑的研究［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2013，7(34):145-148.

［20］Li Y，Zhang D，Xu J，et al.Discovery and development of natural heat shock protein 90 inhibitors in cancer treatment［J］.Acta Pharmaceutica Sinica B，2012，2(3):238-241.

［21］Cerchietti LC，Lopes EC，Yang SN，et al.A purine scaffold HSP90 inhibitor destabilizes BCL-6 and has specific antitumor activity in BCL-6-dependent B cell lymphomas［J］.Nat Med，2009，15(1):1369-1376.

［22］孟帥，山廣志，李卓榮.Hsp90抑制劑的研究進展［J］.中國抗生素雜志，2011，4(36):241-248.

［23］高紅軍，趙曉航.熱休克蛋白105在腫瘤應用基礎領域的研究進展［J］.腫瘤研究與臨床，2009，21(10):713-771.

［24］Hosaka S，Nakatsura T，Tsukamoto H，et al.Synthetic small interfering RNA targeting heat shock protein 105 induces apoptosis of various cancer cells both in vitro and in vivo ［J］.Cancer Sci，2006，97(7):623-632.