劉京偉，羅 艷，崔松林，王麗偉

0 引言

目前，中國的糖尿病發(fā)病率高達9.7%，已成為全球范圍糖尿病增長最快的地區(qū)[1]。心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因，大量的循證醫(yī)學證據(jù)顯示，強化降糖可顯著減少糖尿病大、小血管并發(fā)癥和死亡發(fā)生的風險。

艾塞那肽于2009年在中國開始使用，是一種合成的腸降血糖素類似物，最初是從希拉巨蜥唾液中分離得到的一種多肽，其53%的氨基酸順序與哺乳動物胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)的氨基酸順序相同，但不是GLP-1的類似物。它可與GLP-1受體結合,增強葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，減少餐后胰高血糖素分泌，延緩胃排空，減少食物攝入，減輕體重，并可能對β細胞發(fā)揮作用，而且其半衰期遠比GLP-1長，F(xiàn)DA批準其作為飲食療法和運動療法的輔助用藥，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。降糖治療的目標宜個體化，降糖速度不宜過快。降糖藥物的選擇上，既要注意患者使用后降糖幅度不宜過大，也要注意其可能出現(xiàn)的不良反應。本文總結國外有關艾塞那肽不良反應的報道，以期為艾塞那肽臨床合理應用提供幫助。

1 胃腸道反應

胃腸道反應是艾塞那肽最常見的不良反應，包括腹瀉、惡心、嘔吐和消化不良等[2-4]。

在Lu等[1]對臺灣地區(qū)2型糖尿病患者使用艾塞那肽的療效研究中，選取單用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物仍不能有效控制血糖的患者，隨機分為艾塞那肽組與安慰劑組。艾塞那肽組前4周給予藥物5 mg，后增大劑量為10 mg持續(xù)12周，安慰劑組一直給予同等劑量的安慰劑，并定期為患者進行口腔檢查。結果艾塞那肽組有13例不良反應，惡心4例，占15.4%。Cui等[2]研究艾塞那肽用于中國2型糖尿病患者治療的安全性與耐受性?；颊呔は伦⑸浒请? mg，持續(xù)10周后停藥觀察10周，記錄艾塞那肽的藥代動力學參數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白等數(shù)據(jù)并進行分析研究。結果表明，艾塞那肽的耐受性良好，但有患者出現(xiàn)腹瀉和嘔吐等胃腸道不良反應。

由于艾塞那肽注射液使用時通常伴有胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉，故不推薦嚴重胃腸疾病患者使用。但上述不良反應一般可以緩解，為一過性?？赏ㄟ^下列措施幫助患者盡早緩解：開始注射前囑咐患者少量、緩慢、清淡進餐，并根據(jù)個體差異調整艾塞那肽劑量，調整注射時間等。

2 代謝/內分泌系統(tǒng)

2.1 低血糖 艾塞那肽在糖尿病治療過程中會引起患者出現(xiàn)低血糖反應，但不會引發(fā)嚴重低血糖[3-4]。

在一項對ITT人群綜合分析報道中[5]，1 379例患者每周皮下注射艾塞那肽1次。結果ITT人群基線(LSM[95%CI])顯著減少，HbA1c水平降低1.4%，空腹血糖水平及體重分別下降了36 mg/dL、2.5 kg。研究中除最常見的胃腸道不良反應外，還出現(xiàn)了輕微的低血糖反應，不過低血糖事件在不使用磺脲類藥物的患者中不常發(fā)生。另在Macconell等[6]的臨床試驗中匯集了19組實驗的5 594例患者的數(shù)據(jù)?；€人口統(tǒng)計學和暴露時間分別為團體之間比較(艾塞那肽，n=3 261，合并比較，n=2 333，平均暴露時間166～171 d)，除最常見的惡心(艾塞那肽36.9%，合并比較8.3%)外，還有低血糖事件發(fā)生，聯(lián)用磺脲類藥物組低血糖發(fā)生率(艾塞那肽26.5%，合并比較20.7%)高于無磺脲類組(艾塞那肽3.1%，合并比較2.7%)。綜上，艾塞那肽聯(lián)用磺脲類藥物治療糖尿病時，引發(fā)低血糖的幾率與磺脲類藥物的劑量有關，需要聯(lián)用兩種藥物時，可以通過減少磺脲類藥物的劑量降低患者低血糖風險。若出現(xiàn)低血糖可口服碳水化合物治療。

2.2 胰腺炎 Faillie等[7]通過檢索法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫，收集2008年3月至2013年3月涉及降糖藥(單用胰島素除外)的嚴重藥物不良反應報道，結果共有3 109嚴重的不良反應，其中有關胰腺炎的個案報道147例(4.7%)，非個案報道2 962例(95.3%)。涉及艾塞那肽等腸促胰島素藥物的報道有122例，占83.0%。由于使用艾塞那肽注射液治療的患者可發(fā)生胰腺炎，醫(yī)務人員應注意使用該藥可能發(fā)生急性胰腺炎的癥狀和體征，包括持續(xù)性嚴重腹痛，并可放射到背部，或伴有惡心和嘔吐。用藥后若懷疑出現(xiàn)胰腺炎，應停用艾塞那肽注射液和其他可疑藥物，并進行確證試驗和適當治療。急性胰腺炎的主要確診指標為血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升高，以及有放射影像學指征。如果證實是胰腺炎，但病因不明時，不推薦繼續(xù)用艾塞那肽注射液治療；若確診胰腺炎由本藥引起，應永久性停用本藥。

3 泌尿生殖系統(tǒng)

Lopez-Ruiz等[8]報道了1例有吸煙史的男性患者，于2006年被診斷為2型糖尿病，由于治療條件不充分，采用艾塞那肽代替甘精胰島素進行治療，并加用了利尿劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。2個月后，患者持續(xù)惡心、嘔吐、脫水，最終出現(xiàn)缺血性急性腎功能衰竭。停用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和艾塞那肽后，腎功能迅速恢復?？紤]缺血性急性腎功能衰竭可能是由于艾塞那肽引起細胞外體積收縮造成的。急性腎衰竭多發(fā)生在合用藥物，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿藥等影響腎功能/水化狀態(tài)的藥理學制劑，和/或出現(xiàn)惡心、嘔吐/腹瀉等可能影響水化狀態(tài)的患者中。停止使用產生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)并給予支持性治療，腎功能改變可以逆轉。

4 免疫系統(tǒng)

給予艾塞那肽注射液治療后，患者可能會產生抗艾塞那肽抗體，這與蛋白質和肽類藥物的潛在免疫原性特點有關[9-10]。

Faludi等[11]報道了一項多中心、開放性研究，納入58例患者，其中57%為男性，年齡(59±10)歲，體重(85±19) kg；糖化血紅蛋白(8.1±0.9)%；糖尿病病程(10±5)年。研究開始時，有98.3%的患者接受包括口服降糖藥和各類胰島素在內的一種或幾種藥物治療。結果有40%和47%的患者分別出現(xiàn)陽性和陰性抗體，且發(fā)生免疫相關不良反應事件6例。另在Gallwitz[12]報道的動物研究中，艾塞那肽治療后受體β細胞功能得到改善。研究中與藥物治療相關的最常見不良事件是惡心和抗體形成，均約為40%。接受艾塞那肽注射液治療的患者應注意觀察是否有發(fā)生過敏性反應的癥狀和體征。少部分患者由于產生的抗艾塞那肽抗體效價高可能無法改善血糖控制。如果血糖控制情況惡化或不能達到血糖控制目標，應考慮選擇其他抗糖尿病療法。

5 神經系統(tǒng)

Matyjaszek-Matuszek等[13]選取80例血紅蛋白7%～10%、體重指數(shù)25～45 kg/m2的患者，隨機分為2組，分別給予艾塞那肽和甘精胰島素。不良反應結果提示，艾塞那肽組出現(xiàn)頭痛8例，甘精胰島素組2例。

6 心血管系統(tǒng)

Nathanson等[14]考察靜脈注射艾塞那肽對患有充血性心臟衰竭2型糖尿病患者的影響。20例男性患者隨機分為2組，實驗組患者連續(xù)2 d靜脈注射艾塞那肽0.12 pmol/(kg·min)。結果患者的CI值增加，對PCWP有良好的影響。但出現(xiàn)9例不良反應，其中惡心6例，心率增加2例，收縮壓增加1例。

7 水腫

Norwood等[15]的一項單臂、開放標簽的報道中，研究艾塞那肽加入到采用噻唑烷二酮類單獨或聯(lián)用二甲雙胍的2型糖尿病患者治療中的安全性。研究共納入134例患者，在為期104或117周的療程內，每周給予艾塞那肽2 mg 1次。結果有17%的患者出現(xiàn)惡心，12%患者的注射部位出現(xiàn)結節(jié)，并有4例患者出現(xiàn)水腫。

綜上所述，艾塞那肽作為新型降糖藥物在臨床中的使用越來越廣泛，雖然其具有以往降糖藥物無法比擬的優(yōu)勢和作用特點，但其安全性方面的評價亦不容忽視。2型糖尿病患者在單用或聯(lián)合使用艾塞那肽時，需要時刻留意可能出現(xiàn)的不良反應，保證用藥的安全、有效。另外，艾塞那肽與其他藥物聯(lián)合應用后產生的相互作用和影響，也需要在臨床實踐中不斷總結和報道。

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