郭金敏 張林靜 何玉惠 王 浩 吳春蘭

(河北省優(yōu)撫醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是由升高的氧化低密度脂蛋白、自由基、感染性微生物、血流應(yīng)變切割力及高血壓等多種因素誘發(fā)的復(fù)雜性內(nèi)皮功能不全所致的代償性炎癥反應(yīng)［1］。炎癥過程涵蓋了AS的發(fā)展過程，激活后的炎癥反應(yīng)可能會導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。因此，控制炎癥反應(yīng)可能有助于AS斑塊的穩(wěn)定。沙利度胺是一種合成性的谷氨酸衍生物，其藥理作用非常廣泛，在近幾年開展的大規(guī)模研究中，其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用得以挖掘［2-3］。目前，沙利度胺雖廣泛應(yīng)用于臨床，但其抑制AS的臨床實驗研究尚未見報道。2012-08—2013-07，我們以AS患者為研究對象，觀察小劑量沙利度胺對AS炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的調(diào)控作用，并觀察其對頸動脈斑塊的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《冠心病超聲診斷學(xué)》［4］:①內(nèi)中膜厚度(IMT)＜1.0 mm為頸動脈超聲陰性;②IMT≥1.0 mm為頸動脈超聲陽性，其中1.0 mm≤IMT＜1.3 mm為內(nèi)中膜增厚，IMT≥1.3 mm為斑塊形成。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1個月內(nèi)服用調(diào)脂藥物或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，合并嚴(yán)重心臟病及外周血管疾病，肝腎功能不全，急慢性感染性疾病(急性愈后可納入)，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后，妊娠、哺乳期婦女及育齡男女。

1.2 一般資料 全部80例均為我院心內(nèi)科門診(32例)及住院(48例)患者，隨機分為2組。治療組40例，男29例，女11例;年齡46～74歲，平均 (60.2±11.3)歲;病程4～34年，平均(11.3±4.6)年;合并高血壓13例，糖尿病6例，冠心病4例，腦血管病3例。對照組40例，男27例，女13例;年齡43 ～75歲，平均 (61.3±10.4)歲;病程3～32年，平均(10.9±5.3)年;合并高血壓15例，糖尿病5例，冠心病5例，腦血管病2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均根據(jù)病情給予降壓、降糖等治療，同時給予飲食控制、適度鍛煉等生活方式干預(yù)。

1.3.1 對照組 予阿司匹林腸溶片(神威藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023716)75 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加沙利度胺片(江蘇常州制藥廠，國藥準(zhǔn)字 H32026129)50 mg，每晚1次口服。

1.3.3 療程 2組均3個月為1個療程，2個療程后統(tǒng)計療效。

1.4 檢測指標(biāo)及方法

1.4.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測 所有受試者分別于治療前及治療后6個月抽取空腹靜脈血，測定血清炎性因子TNF-α及IL-6及hs-CRP水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定TNF-α及IL-6含量，TNF-α試劑盒由美國Genzyme公司提供，IL-6試劑盒由晶美生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說明操作。hs-CRP由我院檢驗科采用奧林巴斯AU640全自動生化分析儀測定。

1.4.2 頸動脈彩色超聲檢測 分別于治療前、后采用美國Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超聲儀檢測2組患者雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內(nèi)動脈，記錄平均最大頸動脈IMT，并采用斑塊積分法(即斑塊最大厚度疊加法)評估斑塊大小，記錄斑塊個數(shù)、性質(zhì)。

1.4.3 不良反應(yīng) 治療組每隔1個月復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能，治療期間隨時記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)不同時間點比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較 見表1。

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較±s

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=40)對照組(n=40)治療前 治療后TNF-α (pg/mL) 49.90±6.70 26.50±5.80＊△治療前 治療后45.10±6.00 46.00±3.70 IL-6(pg/mL) 164.60±51.70 135.10±35.30＊△ 165.20±50.70 167.30±48.10 hs-CRP(mg/L) 7.83±1.81 5.37±0.79＊△7.50±1.31 8.05±0.95

由表1可見，治療組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均與本組治療前明顯降低(P＜0.05)，且低于對照組治療后(P＜0.05)。對照組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平治療前后無明顯變化(P＞0.05)。

2.2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較mm，±s

表2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較mm，±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=40)對照組(n=40)治療前 治療后IMT 1.59±0.71 1.18±0.32＊△治療前 治療后1.55±0.49 1.57±0.60斑塊積分 3.59±0.47 3.21±0.36＊△3.60±0.38 3.62±0.25

由表2可見，治療組治療后IMT及斑塊積分與本組治療前及對照組治療后比較明顯降低(P＜0.05)，對照組治療前后無明顯變化 (P＞0.05)。

2.3 2組斑塊個數(shù)及性質(zhì)變化比較 見表3。

由表3可見，2組治療前后斑塊總個數(shù)比較無明顯變化，治療組治療后有8個不穩(wěn)定性斑塊變?yōu)榉€(wěn)定性斑塊，而對照組未見明顯變化。

表3 2組斑塊個數(shù)及性質(zhì)變化比較 個

2.4 不良反應(yīng) 治療組在用藥過程中，有5例出現(xiàn)不同程度便秘，予對癥處理后緩解;用藥初期，2例出現(xiàn)輕微惡心、腹脹，1例出現(xiàn)頭暈乏力，1例出現(xiàn)口干，均未予特殊處理，繼續(xù)用藥后耐受，上述癥狀消失，未見其他不良反應(yīng)。2組血、尿常規(guī)及肝腎功能均未見異常改變。

3 討論

AS斑塊的不穩(wěn)定以及炎性因子血清中的高水平，使心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險加大。因此，減少炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊，阻斷AS的發(fā)生、發(fā)展，成為防治心腦血管病的關(guān)鍵。沙利度胺最早作為鎮(zhèn)靜劑用于妊娠止吐，因其致畸作用而退出市場后，在科研工作者的不懈研究下重返歷史舞臺，并最終成為“整個世界學(xué)術(shù)界都高度關(guān)注的全球性的研究課題”［5］，使其迅速成為老藥新用的典范。而近20年來的多項研究顯示，沙利度胺具有很好的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［2-3］。

由于炎癥在AS中起重要作用，AS斑塊在由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展過程中，會相應(yīng)地在血清中出現(xiàn)炎性標(biāo)志物的表達，所以測定血清炎性因子水平顯得很有必要。Ridker等［6］研究也表明了測定血清炎癥學(xué)指標(biāo)的重要性。鑒于此，本研究應(yīng)用小劑量沙利度胺治療AS，進行了血清學(xué)檢測及斑塊的形態(tài)學(xué)檢查。首先檢測患者治療前后血清中炎性因子TNF-α、IL-6、及hs-CRP水平。結(jié)果顯示，治療組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較治療前明顯降低(P＜0.05)。說明沙利度胺能夠降低AS患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，證實了沙利度胺確可抑制AS患者TNF-α、IL-6及hs-CRP的生成。已有研究表明，沙利度胺能明顯抑制高脂飲食誘導(dǎo)的主動脈AS病變的形成，這可能是通過抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮作用的［7-8］，與本研究結(jié)果一致，肯定了沙利度胺抗AS的療效。有報告顯示，炎癥性信號通路中的關(guān)鍵分子核因子κB被激活后進入細胞核，與相應(yīng)脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)合，造成TNF-α、IL-6等大量細胞因子的分泌，由此可見，阻斷核因子κB能顯著抑制細胞因子的產(chǎn)生，沙利度胺的抗炎機制即可能與此有關(guān)［9-11］。

頸動脈彩超最常用于頸動脈粥樣硬化程度的評價，其對早期頸動脈粥樣硬化病變具有較高敏感性，并能夠較好地判定斑塊的穩(wěn)定性，有利于正確評估缺血性腦血管病的風(fēng)險性。本研究利用彩色多普勒超聲儀，直接觀測了頸動脈IMT、斑塊積分以及斑塊形態(tài)等。結(jié)果顯示，在應(yīng)用沙利度胺治療后，AS患者IMT和斑塊積分均較治療前明顯降低(P＜0.05)，29%不穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定性斑塊，證明了沙利度胺穩(wěn)定斑塊的效應(yīng)，而此效應(yīng)可能與其下調(diào)TNF-α、IL-6及hs-CRP水平有關(guān)。

本研究在觀察小劑量沙利度胺治療AS的過程中發(fā)現(xiàn)，其在顯效的情況下不良反應(yīng)輕微，可以耐受，但鑒于本研究樣本量較小，觀察時間較短，其不同劑量的確切療效比較及不良反應(yīng)仍需多樣本、長時間的臨床試驗以進一步驗證評估。相信沙利度胺會為臨床AS相關(guān)性疾病的抗炎治療提供補充治療。

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