王靖 朝格圖 李蓓 王志鋼

（內(nèi)蒙古大學生命科學學院，呼和浩特 010021）

乙酰肝素酶及在腫瘤治療中的應用

王靖 朝格圖 李蓓 王志鋼

（內(nèi)蒙古大學生命科學學院，呼和浩特 010021）

乙酰肝素酶（Heparanase，Hpa）是哺乳動物體內(nèi)唯一能夠裂解硫酸乙酰肝素蛋白多糖的酶。通過破壞細胞外基質(zhì)及基底膜結(jié)構(gòu)的完整性，釋放胞外基質(zhì)上的各種生長因子，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲密切相關。目前的研究表明Hpa在大多數(shù)中晚期腫瘤中都有表達，尤其在惡性腫瘤中異常高表達，而Hpa表達的下調(diào)可以抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，可以作為一種抗腫瘤轉(zhuǎn)移相關靶點用于中晚期腫瘤的治療。綜述了Hpa的結(jié)構(gòu)與功能、對腫瘤轉(zhuǎn)移的促進作用及在腫瘤治療中的應用情況。

乙酰肝素酶 腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤治療

1 硫酸乙酰肝素

硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）又稱肝素，是胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）和基底膜（Basement membrane，BM）中的主要多糖組分之一［1，2］。HS是一種高度硫酸化的鏈狀分子，一端固定于ECM或BM上，多個HS分子的側(cè)鏈特異性位點可以同各種肝素結(jié)合分子的絲氨酸、甘氨酸殘基共價連接形成硫酸肝素蛋白多糖（Heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）［3，4］，被固定的肝素結(jié)合分子具有相對穩(wěn)定和局限化的特點，如β-成纖維細胞生長因子（β-fibroblast growth factor，β-FGF），血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），角蛋白生長因子（Keratin growth factors， KGF），肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF），轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β），趨化因子（Chemotactic factor，CF）及蛋白酶（Protease）等。HSPGs是在細胞表面及ECM和BM廣泛存在的特殊生物大分子，HSPGs組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在ECM和BM上儲存肝素結(jié)合分子并發(fā)揮其障礙功能［5］。HS不僅能在其側(cè)鏈特異性位點結(jié)合大量的肝素結(jié)合分子并將其存儲在ECM和BM上，還能通過水解側(cè)鏈來調(diào)節(jié)肝素結(jié)合分子的生物活性、功能、作用方式等［6，7］。肝素結(jié)合分子的釋放對靶細胞的生理功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 Hpa的分子生物學特征

乙酰肝素酶又稱類肝素酶，為內(nèi)源性β-葡萄糖

醛酸酯酶，能識別硫酸乙酰肝素側(cè)鏈的特異位點。通過水解HS側(cè)鏈的糖苷鍵可將HS降解為10-20個糖單位的短糖鏈。Vlodasky等［8］于1999年首次分離到Hpa基因。

至今發(fā)現(xiàn)的人類Hpa基因有兩種：Hpa1和Hpa2。Hpa1即為通常所說的乙酰肝素酶，Hpa1基因位于4q21.3，從血小板和胎盤中克隆得到，基因全長約39 kb，由14個外顯子和13個內(nèi)含子組成，中間序列高度保守，其cDNA全長1 629 bp，編碼543個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量61.2 kD的多肽鏈。在Hpa1前體中，前導肽由35個氨基酸殘基組成（前導肽，Met1-Ala35）。Hpa1前體轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后，6' N-糖基化位點處糖基化。在組織蛋白酶L的作用下，前體的Ser110-Gln157線性區(qū)域被切除，產(chǎn)生50 kD（Lys158-Ile543）和8 kD（Gln36-109）的兩個亞基。這兩個亞基非共價連接形成異源二聚體即為具有活性的Hpa，Glu225和 Glu343為其活性中心［9］。Hpa2基因位于10q23-24，由乳腺組織的cDNA中克隆得到，與Hpa1基因的同源性為35%。Hpa2基因轉(zhuǎn)錄后可被剪接成3種不同的mRNA，分別編碼含592、534和480個氨基酸殘基的多肽，但這3種多肽均為胞內(nèi)結(jié)合蛋白，沒有降解HS的活性。

3 Hpa的生理功能

在人正常組織中，Hpa主要分布在角質(zhì)細胞、胎盤和脾臟、淋巴結(jié)、胸腺等免疫組織細胞，其他非免疫組織中不表達，但幾乎在人類所有惡性腫瘤中Hpa有較高水平表達，尤其在一些侵襲轉(zhuǎn)移性強的惡性腫瘤中表達水平更高［10］。此外，Hpa還參與增生性病變、炎癥發(fā)生、損傷性修復、傷口愈合、免疫反應、胚胎形成等多種病理、生理過程。Hpa的生理活性與環(huán)境pH密切相關［11］，在pH4.0-7.5的環(huán)境中有活性，最佳活性pH在5.5-5.8，大于8.0則會失活。隨著局部環(huán)境pH值的變化，Hpa既可以為酶，也可以為黏附分子。在酸性條件下，Hpa以酶的形式發(fā)揮作用，降解HSPGs中的HS側(cè)鏈；當pH值高于7.0時，Hpa表現(xiàn)為黏附活性，與HS結(jié)合。在生理狀態(tài)pH條件下，Hpa以無活性狀態(tài)連接到ECM或細胞表面，當pH下降時則變的有活性并且裂解它連接的HSPGs。

HSPGs降解則可釋放結(jié)合在HS側(cè)鏈上的生長因子、趨化因子和蛋白酶等活性物質(zhì)，產(chǎn)生一系列生物學效應：（1）降解ECM和BM。破壞了細胞轉(zhuǎn)移的屏障，降解HSPGs產(chǎn)生的HS片段可激活HS受體CD44v3，發(fā)出細胞內(nèi)遷移信號，促使細胞變形、運動；（2）釋放結(jié)合在HS上的生長因子（VEGF、FGF等）。導致細胞和新血管的增生，同時組織特異性生長因子的釋放能驅(qū)動細胞呈器官選擇性游動；（3）降解正常組織屏障中的HSPGs。有利于腫瘤細胞游出，單獨或協(xié)同VEGF促進腫瘤微血管的生成，促進細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移［10］；（4）調(diào)節(jié)胚泡滋養(yǎng)層細胞。通過裂解肝素及肝素結(jié)合蛋白的2-O-硫基團清除子宮內(nèi)膜局部的黏液糖蛋白，使胚泡更容易粘附和植入子宮內(nèi)膜；（5）通過水解肝素側(cè)鏈，釋放出各種肝素結(jié)合分子。促進滋養(yǎng)細胞侵入血管基底膜，使新生血管形成，為胚胎組織生長發(fā)育奠定基礎；（6）釋放HSPGs，促進毛囊干細胞的生長、分化和遷移，進而促進哺乳動物毛發(fā)生長。

4 Hpa在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移中的作用

ECM、BM是細胞和組織的天然屏障，也為細胞的生長遷移、分化和生存提供支架，腫瘤細胞必須突破ECM和血管基底膜才能侵染周圍組織或者轉(zhuǎn)移到其他器官。HS作為ECM的主要成分之一，在細胞黏附和運動等方面起著關鍵作用，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能與HS降解程度密切相關，Hpa的活性同腫瘤的轉(zhuǎn)移有密切關系。早期研究顯示B16黑色素瘤細胞和T淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)Hpa活性升高［12］，腫瘤愈后患者的肝素水平要遠遠高于正常組織［13］，意味著Hpa在愈后患者的體內(nèi)依舊是高表達的。Hpa基因的過表達不僅能夠促進細胞遷移，而且還能加速腫瘤生長所必須的血管網(wǎng)的生長來促進惡性腫瘤細胞的生長［14］。Doweck等［15］對頭頸部鱗狀癌細胞的標本進行Hpa免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)，Hpa染色的程度和腫瘤分化程度呈正相關，與腫瘤的預后呈負相關。Nobuhisa等［16］對結(jié)腸癌細胞進行RT-PCR研究顯示，Hpa的mRNA在癌細胞中的轉(zhuǎn)錄要遠遠高于正常組織，mRNA的高表達還與腫瘤組織血管生成、淋巴管侵襲及病人的生存期有關。各種肝素結(jié)合分子通過HS結(jié)合并儲存在ECM上，當HS被降解時

這些生長因子和細胞因子便被釋放，組織特異性生長因子的局部釋放和活化為原發(fā)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了良好條件。

5 Hpa在腫瘤治療中的應用

作為一種可以降解ECM和BM上的HSPGs的酶，Hpa與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關，這一特性為基于Hpa為靶點的腫瘤治療，特別是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移開辟了新途徑，在臨床上具有重要意義。目前主要圍繞兩個方面開展工作，一是發(fā)現(xiàn)能致Hpa降解或失活的抑制劑，從而保護HSPGs；二是抑制Hpa的表達。

5.1 糖抑制劑PI-88

PI-88即磷酸甘露戊糖硫酸脂（Pentose phosphate mannose sulphate，PI-88）是高度硫酸化的甘露聚糖寡聚糖的混合物，其α1，3-糖苷五糖以及α1，2-糖苷四糖組成部分生物活性最強，是Hpa抑制物的有效組分。多種肝素衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，硫酸化程度越高，對Hpa抑制效果越好。PI-88能夠抑制約50%高度侵入性的大鼠乳腺腺癌原發(fā)腫瘤的生長及減少30%的腫瘤血管形成。臨床試驗中PI-88表現(xiàn)出強效的抗血管生成活性［17］。作為一種單一療法或與其他標準化療合用治療非小細胞肺癌、肝細胞癌、前列腺癌Hpa的抑制物，PI-88已經(jīng)完成Ⅰ期臨床試驗。PI-88抑制了Hpa的活性，干擾了與硫酸肝素結(jié)合的生長因子的釋放，從而抑制了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤細胞周圍血管的形成［18］。PI-88有可能成為第1個應用于臨床抗腫瘤治療的Hpa抑制劑。

5.2 肝素

肝素，尤其是低分子量肝素能提高晚期腫瘤患者的生存幾率。低分子量肝素通過抑制血液的凝固、抑制血小板和細胞之間的黏附，進而干擾原發(fā)性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。4種不同類型的低分子肝素在6個隨機對照試驗中，都能夠增加癌癥晚期患者的生存率［19］，直接影響腫瘤細胞的生長和遷移。但肝素會抑制血液的凝固，還能促進ECM中貯存的各種細胞因子、生長因子（如bFGF、VEGF等）、趨化因子的釋放，從而引起一系列的負性效應，普通肝素由于其強大的抗凝血活性限制它作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移劑的使用。非抗凝肝素因為它們可以高劑量給藥，從而充分利用肝素的抗轉(zhuǎn)移功能，還適用于癌癥患者的出血并發(fā)癥，因此具有很大的臨床應用潛力，但其作用機制尚不完全清楚。一種可能是這種外源性肝素與HSPGs上的內(nèi)源性肝素競爭Hpa，從而抑制了Hpa活性；另一種可能是通過阻斷血小板的腫瘤細胞之間的相互作用，從而抑制腫瘤細胞的聚集體的形成。非抗凝肝素和相關化合物作為一個有前途的抑制癌細胞轉(zhuǎn)移治療策略。

5.3 PG545

PG545是一種人工合成的硫酸乙酰肝素類似物。一方面PG545可以螯合結(jié)合在ECM的VEGF，抑制腫瘤血管生成；另一方面可以通過抑制Hpa的活性，抑制VEGF、FGF-1、FGF-2的釋放并干擾這些生長因子的轉(zhuǎn)移。Dredge等［20］的大鼠試驗表明，皮下注入PG545能夠抑制20%-30%血管的生成；同時在體內(nèi)誘發(fā)的乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭頸部癌和黑色素瘤的小鼠模型中也具有抗腫瘤或抗轉(zhuǎn)移效果。在4T1乳腺癌模型中，PG545以劑量依賴的方式顯著抑制原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移。免疫組化檢測顯示，與正常小鼠肺組織相比，所有4T1乳腺腫瘤和肺組織，Hpa表達高出36%-43%，而經(jīng)PG545處理后，則顯著降低［21］。硫酸乙酰肝素類似物PG545能夠明顯抑制Hpa的活性，血管生成和腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移［22］。PG545有望成為一種新的臨床抗癌藥物。

5.4 多肽類

Levy-Adam等［23］的研究發(fā)現(xiàn)Hpa上有3個HS結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中1個結(jié)構(gòu)域（Lys158-Asn171）結(jié)合在Hpa的50 kD亞基的N末端。核磁共振（NMR）滴定試驗證實HS結(jié)合在Hpa氨基酸殘基Lys158-Asn162。結(jié)合在Lys158-Asn162區(qū)域的的1個短肽（KKDC）在劑量敏感的人群中能抑制Hpa的活性。此外，特異結(jié)合到Lys158-Asn162部位的中和抗體能抑制Hpa的活性，刪除這一區(qū)域，Hpa不表現(xiàn)出酶活性。刪除第2個HS結(jié)合結(jié)構(gòu)域序列（Gln270-Lys280）產(chǎn)生了一個處于非活動狀態(tài)的酶，不能與細胞表面的HS結(jié)合。第3個HS結(jié)合結(jié)構(gòu)域位于Hpa的50 kD亞基的N末端Lys411-Arg432。此區(qū)域的抗體抑制Hpa的活性，缺乏此區(qū)域不表現(xiàn)出酶活性。試驗表明，Lys158-Asn171比其他兩個結(jié)構(gòu)域與HS結(jié)合更加強

烈［24］。因此，開發(fā)Lys158-Asn171識別域的Hpa抑制劑，可以作為一種治療惡性腫瘤的有效方法。

5.5 蘇拉明

蘇拉明（Suramin）是一種多磺酸萘脲，與HSPG中HS側(cè)鏈相似，具有抗增生活性，可以抑制各種生長因子與其細胞表面受體結(jié)合，通過非競爭性抑制作用抑制Hpa活性。體外試驗中，使用蘇拉明類似物（NF-127、NF-145和NF-171）分別處理高度侵襲性和腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（70 W）細胞均發(fā)現(xiàn)Hpa的表達受到有效抑制并呈現(xiàn)出劑量依賴性。使用涂有Hpa的濾膜和人工基底膜進行化學侵襲的研究表明蘇拉明類似物能夠顯著降低人70 W細胞的侵襲能力；體內(nèi)血管生成試驗表明蘇拉明類似物能夠抑制Hpa導致的血管生成［25］。

5.6 硫酸昆布多糖

硫酸昆布多糖（Laminarin sulphate，LAMS）是一種含硫酸基的多糖，由昆布多糖在人工條件下硫酸化得到。LAMS有多方面的生物活性，包括抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)血脂、降血糖、抗凝血等作用。LAMS可直接殺傷腫瘤細胞、抑制血管生成、誘導細胞凋亡及調(diào)節(jié)機體免疫的功能，具有抗腫瘤及抑制腫瘤細胞生長擴散的作用。另外，昆布多糖硫酸酯能夠干擾bFGF血管生成信號刺激作用，致使腫瘤組織的血管生成受阻，進而抑制腫瘤生長。體外試驗表明可以有效抑制Hpa對HSPG的降解。給小鼠皮下注射LAMS后再靜脈注入黑素瘤細胞或乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)對肺擴散轉(zhuǎn)移的抑制率達80%-90%［26］。

5.7 RNAi

RNAi能夠高特異性地使基因轉(zhuǎn)錄后沉默，因此廣泛應用于抗腫瘤、病毒、心血管等疾病的研究。通過RNA干擾技術（RNAi）在轉(zhuǎn)錄后水平阻止Hpa基因的表達，可以抑制腫瘤細胞的侵潤和轉(zhuǎn)移，為臨床預防腫瘤細胞的侵潤和轉(zhuǎn)移提供了條件，并為治療腫瘤帶來了希望。Liu等［27］構(gòu)建了靶向Hpa基因的包含短發(fā)夾RNA（Short hairpin RNAs，shRNA序列）和基于HpamiR30的shRNA的慢病毒載體，體內(nèi)和體外條件下分別轉(zhuǎn)染人類惡性黑色素瘤A375，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染72 h后Hpa表達量下降50%-60%，可以抑制A375黑色素瘤細胞在體外增殖、黏附、遷移和侵襲。因此，進一步研究Hpa加工的具體過程、控制其表達和活性的調(diào)控因子對找到攻克腫瘤的突破點具有重要意義。

6 展望

Hpa作為哺乳動物體內(nèi)唯一能夠裂解硫酸乙酰肝素蛋白多糖的酶，與腫瘤生長、侵潤、轉(zhuǎn)移密切相關，已經(jīng)受到人們越來越多的關注。但還有很多問題亟待解決，包括Hpa在腫瘤細胞中高表達的機制；Hpa在腫瘤細胞中的活性遠遠高于正常組織的原因；在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中，除了Hpa有沒有其他物質(zhì)共同參與等等。另外，目前以Hpa為靶位點的多種抑制劑均有一定的副作用，因此有必要對其各種潛在風險進行仔細評估。此后的研究重點可能會集中在Hpa對促進不同組織和細胞腫瘤轉(zhuǎn)移的細胞生物學機制及Hpa的表達、活性調(diào)節(jié)方面。以Hpa為靶位點抗腫瘤藥物，包括低分子量肝素、PI-88及肝素類似物的臨床應用也會成為今后研究的熱點。隨著對以Hpa為靶位點抗腫瘤藥物的進一步篩選，將為明確腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的機制提供支持。

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（責任編輯 狄艷紅）

Heparanase and Its Applications in Cancer Therapy

Wang Jing Chao Ge Tu Li Bei Wang Zhigang
（College of Life Science，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）

Heparanase（Hpa）is the only endo-glycosidase which cleaves heparan sulfate（HS）in mammalian. The enzyme also can disrupt the integrity of the extracellular matrix（ECM）and basement membrane（BM）, to release various growth factors from the ECM. Hpa is associated with migration and invasion of cancer cells. Recently, a series of studies have indicated that Hpa was expressed in most advanced cancers, especially in malignant cancer, while decreased expression of Hpa is helpful to inhibit the migration of cancer cells. Heparanase can be used as a potential therapeutic target for cancers. This paper reviews the structure and functions of Hpa, its role in promoting cancer metastasis and the application in cancer therapy.

Heparanase Cancer migration Cancer therapy

2013-11-17

國家自然科學基金項目（31160469，31360561）

王靖，女，碩士研究生，研究方向：基因工程；E-mail：wangjing.8909@163.com

王志鋼，男，教授，研究方向：哺乳動物生殖生物學與生物技術；E-mail：lswzg@imu.edu.cn