陶品武 張晨美 寧泊濤 陳振杰

X連鎖高IgM綜合征嬰兒1例

陶品武 張晨美 寧泊濤 陳振杰

患者 男，4個(gè)月7d，因“嘔吐3d，發(fā)熱、咳嗽2d”于2013-04-02初次入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院。外院血常規(guī)：白細(xì)胞53.3×109/L，中性粒細(xì)胞比率15.1%，嗜酸性粒細(xì)胞比率22.7%，無幼稚細(xì)胞，CRP 0.5mg/L；X線胸片示：兩肺廣泛彌漫性病變；曾有1位哥哥出生4月時(shí)因“反復(fù)發(fā)熱和口腔潰瘍”在當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院診斷為“白塞病”，7月齡時(shí)不明原因死亡，父母和1位8歲的姐姐均體健。入院查體：體溫36.9℃，心率132次/min，呼吸34次/min，血壓81/46mmHg，體重7.5kg，精神差，淋巴結(jié)無腫大，無皮疹，口腔黏膜無潰瘍，雙肺聞及少許干啰音，心臟聽診陰性，腹部觸診陰性。

入院后多次查血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞比率高（18%～28%），白細(xì)胞（11.12～31.0）× 109/L，粒細(xì)胞數(shù)量正常，CRP 1～7mg/L，球蛋白15.5g/L；多次查IgA、IgG低，IgM正?；蛟龈撸ū?）。真菌D-葡聚糖、IgE、過敏原、寄生蟲、結(jié)核抗體、TORCH和呼吸道感染常見病原體檢測(cè)均陰性。胸部CT示兩肺廣泛性滲出。骨髓檢查示嗜酸性粒細(xì)胞增多。入院后先后靜脈滴注拉氧頭孢、注射用亞胺培南西司他丁鈉、紅霉素、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲強(qiáng)龍，口服奧司他韋，面罩吸氧，入院第6天病情加重，X線胸片示重癥肺炎，予以機(jī)械通氣，第7天血壓低（55/35mmHg），予0.9%氯化鈉溶液擴(kuò)容，高頻振蕩通氣，入院第20天撤呼吸機(jī)，考慮高IgM綜合征，輸注丙種球蛋白并作基因檢測(cè)（由北京邁基諾基因科技有限公司檢測(cè)，方法為基因捕獲+高通量測(cè)序）?；驒z測(cè)報(bào)告：X連鎖免疫缺陷病伴高IgM 1型（又名：X連鎖高IgM綜合征，表2）。住院31d出院。

表1 患兒住院期間IgG、IgA和IgM化驗(yàn)結(jié)果（g/L）

2013-07-15因“發(fā)熱4d，咳嗽氣促1d”再次入院，查血白細(xì)胞（7.54～26.39）× 109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比率0.6%～9.5%，血巨細(xì)胞病毒DNA陽性；血IgG、IgA、IgM異常（表1），胸部CT示肺炎伴左上肺及右下肺不張。入院后呼吸困難進(jìn)行性加重，入院第8天機(jī)械通氣，第26天病情好轉(zhuǎn)撤呼吸機(jī)；住院期間先后靜脈滴注阿奇霉素、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、更昔洛韋、甲強(qiáng)龍，口服伏立康唑、復(fù)方磺胺甲惡唑片，輸注丙種球蛋白共2次。共住院39d，出院后服復(fù)方磺胺甲惡唑片和伏立康唑至今。

2013-09—11先后3次住本院輸注丙種球蛋白，期間化驗(yàn)血嗜酸性粒細(xì)胞均正常；2014-03-22電話隨訪結(jié)果：患兒自2013-11起每月定期輸丙種球蛋白1次，未發(fā)生感染性疾病，生長(zhǎng)發(fā)育尚可。

表2 患兒基因檢測(cè)結(jié)果

討論 高IgM綜合征（hyper IgM syndrome，HIGM）是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，20世紀(jì)60年代由Asselain和Rosen等首次報(bào)道，其特點(diǎn)是反復(fù)感染，血清IgG、IgA水平低下或缺乏，IgM水平升高或正常[1]。其最常見的類型是X連鎖高IgM綜合征（HIGM1）。超過50%的HIGM1患者會(huì)在1歲內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀[2]，但在1歲內(nèi)得到診治的相關(guān)病例國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少。

HIGM是原發(fā)性免疫缺陷病中最常見的一種[2]，其發(fā)病機(jī)制主要為免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙導(dǎo)致患者IgM不能正常轉(zhuǎn)化為IgG和IgA，血清中IgM正?；蛏?，IgG和IgA降低或缺乏；伴或不伴體細(xì)胞高頻突變?nèi)毕輀4]。HIGM根據(jù)基因缺陷不同分為7個(gè)亞型，1型（HIGM1）最常見，為X連鎖隱性遺傳[5]，是由CD40L基因（位于xq26.3-27.1）突變引起[4]。CD40L又稱CD154，故HIGM1也稱為CD154缺陷[6]。基因檢測(cè)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。

HIGM1的最小發(fā)病率約為1/1 030 000，所有HIGM1都有明顯的IgG缺乏，絕大多數(shù)有IgA缺乏，但只有一半的HIGM1患者IgM水平升高[8]；本病例IgG明顯缺乏，輸注兩種球蛋白后明顯升高，1～2個(gè)月后又明顯缺乏；而IgA均明顯缺乏；IgM近2次偏高，1次偏低，其余幾次都正常。

超過一半的HIGM1患者在1歲內(nèi)，90%在4歲內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀[8]。臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)感染，最常見為感染性肺炎；機(jī)會(huì)性微生物感染比較常見，如卡氏肺孢子菌，皰疹病毒，真菌等[8]。該患兒2次均為重癥肺炎入院，1次并發(fā)巨細(xì)胞病毒感染；2次血嗜酸性粒細(xì)胞均增多，而真菌、寄生蟲、過敏原檢測(cè)和IgE均正常，第2次住院出院后多次化驗(yàn)血嗜酸性粒細(xì)胞正常，該患兒嗜酸性粒細(xì)胞增多病因不明。血中性粒細(xì)胞缺乏是HIGM1最常見的特征之一[5]，但該患兒中性粒細(xì)胞一直正常?？谇粷円彩荋IGM的常見臨床表現(xiàn)，該患兒也無潰瘍表現(xiàn)，而其1位哥哥曾因“反復(fù)發(fā)熱和口腔潰瘍”診斷白塞病，后不明原因死亡，當(dāng)時(shí)未作基因檢測(cè)，是否也是HIGM不得而知。

CD40L（CD154）基因檢測(cè)是診斷HIGM1的金標(biāo)準(zhǔn)，CD40L包括5個(gè)外顯子，將近一半以上的突變位于外顯子5編碼的TNFH結(jié)構(gòu)域[9]，該患兒CD40L突變位于chrX-135741196；未對(duì)其父母進(jìn)行基因檢測(cè)十分遺憾。因基因檢測(cè)價(jià)格貴，周期長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能開展，也有報(bào)道運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)診斷HIGM1的方法，但僅適用于初步篩查[4]。HGM1的臨床表現(xiàn)譜具有多樣性[10]，靠臨床表現(xiàn)早期診斷很困難，但筆者認(rèn)為如果反復(fù)重癥感染性肺炎，多次檢驗(yàn)免疫球蛋白IgG和IgA缺乏，IgM正?；蚋哒?，要及早作基因檢測(cè)。

HIGM1是一種嚴(yán)重的免疫缺陷病，病死率高，需定期輸注丙種球蛋白以糾正體液免疫缺陷，但能否預(yù)防機(jī)會(huì)性感染尚存爭(zhēng)議[4]，本病例每月輸注丙種球蛋白后，能維持IgG的正常水平，而對(duì)IgA和IgM沒有改善。最好的治療方法是造血干細(xì)胞移植，國(guó)外報(bào)道干細(xì)胞移植治療HIGM1成功率為72%[11]，2006年國(guó)內(nèi)首例HIGM1骨髓移植成功[4]?；虔煼壳吧性谠囼?yàn)階段[4]。

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2014-04-15）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（陶品武系在職研究生,現(xiàn)在東陽市人民醫(yī)院工作）

陶品武，E-mail：taopinple@ 126.com