楊晨蝶，幸 兵

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730)

庫(kù)欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過(guò)量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群，主要表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖和紫紋等。此外，CS 還會(huì)引起一系列精神癥狀，包括抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙和躁狂等［1］。據(jù)文獻(xiàn)［2］報(bào)道，80%的活動(dòng)性CS 患者有焦慮癥狀，70%有抑郁癥狀，66%有認(rèn)知功能障礙。近年來(lái)這些精神癥狀的產(chǎn)生機(jī)制受到了人們廣泛的關(guān)注和研究，現(xiàn)普遍認(rèn)為可能與體內(nèi)高濃度的糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)密切相關(guān)。本文將就此方面進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

1 GC 及其受體

內(nèi)源性GC 是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的一類具有神經(jīng)活性的甾體激素(人體內(nèi)以皮質(zhì)醇形式為主)，由下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA 軸)調(diào)節(jié)，主要參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)過(guò)程，如代謝、免疫等［3］。同時(shí)GC 還可以跨越血-腦脊液屏障進(jìn)入大腦發(fā)揮重要作用。過(guò)量的GC對(duì)大腦的結(jié)構(gòu)和功能具有一定的影響。

在腦內(nèi)，GC 主要通過(guò)與鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合來(lái)行使功能。其中，鹽皮質(zhì)激素受體選擇性地在海馬等部位高表達(dá)，對(duì)GC 有較高的親和力，而糖皮質(zhì)激素受體則廣泛地分布于大腦各個(gè)部分，其對(duì)GC 的親和力只有鹽皮質(zhì)激素受體的1/10［4-5］。因此GC 在基礎(chǔ)濃度時(shí)首先與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，這有利于神經(jīng)元的存活，保證海馬等結(jié)構(gòu)能正常發(fā)揮功能。而當(dāng)GC 過(guò)量時(shí)，鹽皮質(zhì)激素受體被飽和，糖皮質(zhì)激素受體被激活，此時(shí)GC會(huì)對(duì)海馬等邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生毒性效應(yīng)［6］，從而出現(xiàn)一系列精神癥狀。

2 高濃度GC 產(chǎn)生精神癥狀的機(jī)制

GC 與神經(jīng)精神功能的關(guān)系呈倒U 型，即對(duì)情緒、認(rèn)知等方面的損傷效應(yīng)與GC 濃度的過(guò)低或過(guò)高均有關(guān)［7］。本文只討論高濃度GC 產(chǎn)生精神癥狀的機(jī)制。

研究表明長(zhǎng)期過(guò)量的GC 可發(fā)揮毒理效應(yīng)改變海馬、前額葉皮質(zhì)和杏仁核等大腦結(jié)構(gòu)，以損害它們的功能，也可以通過(guò)其他途徑直接破壞腦功能，產(chǎn)生上述精神癥狀。以下將探討這兩大機(jī)制。

2.1 高濃度GC 改變大腦結(jié)構(gòu)

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CS 患者大腦內(nèi)的海馬體積有不同程度的減少，且與循環(huán)GC 的濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，慢性GC 升高不僅會(huì)減少海馬的體積，還會(huì)降低整個(gè)大腦的重量［8-9］。高濃度GC 改變大腦結(jié)構(gòu)的機(jī)制主要如下。

2.1.1 高濃度GC 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷及死亡:葡萄糖是神經(jīng)細(xì)胞的主要能量來(lái)源，高濃度的GC 會(huì)減少海馬內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用度，影響神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，破壞細(xì)胞［9］。

GC 可通過(guò)調(diào)控γ-氨基丁酸受體、N-甲基-D-天(門(mén))冬氨酸(n-methyl-D-asparticacid，NMDA)型谷氨酸受體和L 型鈣離子通道，快速影響細(xì)胞特性。過(guò)量的GC 可直接或間接調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)谷氨酸的攝取以增加其濃度，進(jìn)而通過(guò)NMDA 受體和鈣離子通道促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，激活鈣依賴的相關(guān)酶類，造成細(xì)胞骨架蛋白的水解以及異常磷酸化的tau 微管蛋白的積聚，使細(xì)胞損傷甚至死亡［9］。

此外由于海馬CA1 區(qū)的錐體細(xì)胞對(duì)谷氨酸等介質(zhì)的神經(jīng)毒性作用高度敏感，過(guò)量的GC 可間接通過(guò)提高錐體細(xì)胞對(duì)神經(jīng)毒性物質(zhì)的易感性來(lái)加快神經(jīng)細(xì)胞的受損過(guò)程。

2.1.2 高濃度GC 誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡:GC 可通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡來(lái)影響海馬神經(jīng)元的存活。實(shí)驗(yàn)表明GC 在大鼠海馬中可以同時(shí)調(diào)控促凋亡因子(如Bax)和抗凋亡因子(如Bcl-2，Bcl-XL)。GC在正常濃度下對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的激活會(huì)增加Bcl-2/ Bcl-XL 與Bax 的比例，以維持神經(jīng)元的存活。當(dāng)GC 濃度過(guò)高時(shí)，糖皮質(zhì)激素受體被激活，使得Bcl-2/ Bcl-XL 與Bax 之間的天平傾斜，促進(jìn)凋亡的發(fā)生。

GC 受體還可通過(guò)調(diào)節(jié)P53 的表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

2.1.3 高濃度GC 抑制神經(jīng)再生:近年來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到在海馬齒狀回的顆粒下區(qū)以及室周區(qū)域存在神經(jīng)再生現(xiàn)象［6］。

很多內(nèi)源性及環(huán)境因素參與了這種現(xiàn)象的調(diào)控，其中過(guò)量的GC 可能通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體來(lái)介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞前體的丟失或細(xì)胞周期的停止，從而抑制神經(jīng)再生［6］。此外，過(guò)量GC 還可以減少海馬和新皮層中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子-β、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor，BDNF)，這些營(yíng)養(yǎng)因子能夠調(diào)節(jié)齒狀回中神經(jīng)祖細(xì)胞的增生，若缺乏，將嚴(yán)重抑制海馬和新皮層中的神經(jīng)再生過(guò)程并削弱神經(jīng)修復(fù)能力［9］。

除了通過(guò)GC 受體發(fā)揮上述作用以外，GC 也可以通過(guò)NMDA 型谷氨酸受體降低神經(jīng)細(xì)胞的增生速率，但具體機(jī)制不清。

2.1.4 高濃度GC 導(dǎo)致神經(jīng)纖維的萎縮:復(fù)雜的樹(shù)突分支系統(tǒng)是形成精細(xì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的前提。而持續(xù)緩慢增多的GC 則會(huì)減少錐體細(xì)胞樹(shù)突的分支及軸突的芽生［9］。尤其是在海馬的CA3 區(qū)，長(zhǎng)期過(guò)量的GC 會(huì)誘導(dǎo)錐體細(xì)胞頂樹(shù)突的萎縮，使其長(zhǎng)度縮短、分支變少，從而阻礙信息的獲得，損害海馬的外顯記憶功能。

GC 誘導(dǎo)的神經(jīng)纖維的萎縮可能是通過(guò)增加海馬突觸內(nèi)的EAA 神經(jīng)遞質(zhì)的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。此外，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在樹(shù)突的正常分支及神經(jīng)連接的形成方面有重要作用，GC 的升高會(huì)減少BDNF 的濃度和效力，進(jìn)而抑制樹(shù)突分支，影響神經(jīng)功能。

2.1.5 高濃度GC 造成腦組織萎縮:CS 患者體內(nèi)長(zhǎng)期過(guò)量的GC 可通過(guò)抗炎性反應(yīng)效應(yīng)，抑制血-腦脊液屏障的通透性，減少腦的含水量，使整個(gè)大腦萎縮。同時(shí)還可能伴有腦室擴(kuò)大及彌漫性皮質(zhì)萎縮等現(xiàn)象。這些都在一定程度上影響了大腦的情緒和認(rèn)知功能。

2.1.6 糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)假說(shuō):眾所周知，HPA 軸是調(diào)控GC 的重要方式，CS 中高皮質(zhì)醇血癥的產(chǎn)生很多情況下是由于HPA 軸出現(xiàn)異常造成的，之后過(guò)量的GC 會(huì)通過(guò)上述各種機(jī)制損傷大腦尤其是海馬的結(jié)構(gòu)和功能，削弱海馬介導(dǎo)的GC 對(duì)HPA 軸的負(fù)反饋抑制，從而導(dǎo)致GC 的進(jìn)一步分泌及海馬的級(jí)聯(lián)損傷。這就是經(jīng)典的“糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)假說(shuō)”［11］，也是導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)改變的一種重要病理機(jī)制。

2.2 其他機(jī)制

除了直接影響大腦的結(jié)構(gòu)以外，高濃度GC 還可以通過(guò)不改變結(jié)構(gòu)的方式損害腦功能。如調(diào)節(jié)突觸可塑性。

突觸可塑性一般指突觸傳遞可塑性，主要表現(xiàn)形式——長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)現(xiàn)象已被公認(rèn)為學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)在細(xì)胞水平上的生物學(xué)基礎(chǔ)。

谷氨酸受體，如NMDA 型受體的激活，對(duì)突觸可塑性的形成和維持非常關(guān)鍵［10］。長(zhǎng)期慢性的高濃度GC 可以通過(guò)激活糖皮質(zhì)激素受體，降低NMDA 受體功能，抑制LTP，繼而造成記憶功能的損害［12］。

事實(shí)上，GC 對(duì)突觸可塑性的調(diào)控是非常復(fù)雜的［10，12］，與GC 的濃度、作用時(shí)間、海馬的部位、甚至患者的性別均相關(guān)。

已知在應(yīng)激情況下，增多的GC 可通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫系統(tǒng)等方式產(chǎn)生抑郁等精神癥狀［13-14］。但這些機(jī)制是否存在于CS 中還有待進(jìn)一步研究。

3 治療及預(yù)后

在對(duì)抑郁等精神癥狀的治療方面，類固醇抑制劑和糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑米非司酮(mifepristone)等CS 的傳統(tǒng)治療藥物比普通的抗抑郁藥效果更好，尤其是米非司酮，它只拮抗高濃度GC 激活的糖皮質(zhì)激素受體，而不影響正常濃度的GC 通過(guò)鹽皮質(zhì)激素受體所發(fā)揮的有益作用，因此更有效，不良反應(yīng)也更少。

臨床發(fā)現(xiàn)CS 患者的大腦結(jié)構(gòu)及功能的改變是可逆的。通過(guò)手術(shù)、放療或藥物治療將皮質(zhì)醇濃度降至正常后，原先萎縮的海馬可恢復(fù)一定的體積，同時(shí)抑郁和認(rèn)知等精神癥狀也會(huì)得到改善。但在對(duì)已治愈的庫(kù)欣病患者的長(zhǎng)期隨訪中人們發(fā)現(xiàn)，部分患者的認(rèn)知功能仍存在微小損傷，說(shuō)明先前過(guò)量的GC 對(duì)大腦的毒性效應(yīng)并不完全可逆［15］。

4 展望

近年來(lái)，CS 的精神癥狀越來(lái)越受到人們的關(guān)注，但目前還著重停留在基礎(chǔ)研究中，未能與臨床緊密關(guān)聯(lián)。相信隨著研究的不斷深入，人們對(duì)于該機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解會(huì)愈加的全面和清晰，并從基礎(chǔ)走向臨床，開(kāi)發(fā)出有針對(duì)性的能有效改善精神癥狀的新藥。

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