劉鐵城

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

青少年開角型青光眼臨床表型及遺傳學(xué)特征

劉鐵城

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

青少年開角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是常染色體顯性遺傳性疾病，具有發(fā)病年齡早、眼壓高和進(jìn)展快等特點(diǎn)。本文回顧了JOAG的臨床表型、相關(guān)基因及功能，為建立基因型和表型之間的聯(lián)系，為探討青光眼的發(fā)病機(jī)制提供幫助。

青少年開角型青光眼；基因；遺傳性

原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)是一種以視神經(jīng)損害和視野缺損為主要臨床特征的慢性進(jìn)展性視神經(jīng)病變。POAG是青光眼中最常見的一種類型，具有正常的前房深度、開放的房角和異常升高的眼壓等特點(diǎn)。青光眼從病因?qū)W上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，從前房的解剖結(jié)構(gòu)分為開角型和閉角型，從發(fā)病時間分為嬰幼兒型、青少年型以及成人型。

青少年開角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是POAG的一種少見亞型，區(qū)別于先天性青光眼和成年原發(fā)性開角型青光眼。JOAG具有發(fā)病年齡早、眼壓升高嚴(yán)重和常染色體顯性遺傳等特征，已成為遺傳學(xué)研究青光眼的理想疾病模型。大多數(shù)JOAG為常染色體顯性遺傳，在一些常染色體顯性遺傳家系中也有少數(shù)情況同時存在JOAG患者和POAG患者，這種JOAG和POAG在同一個家系中共分離現(xiàn)象，提示這兩種類型的青光眼之間可能具有同一種遺傳缺陷表型譜[1-3]。這種特有的遺傳聯(lián)系，不僅為研究JOAG和POAG的發(fā)病機(jī)制提供有用的線索，也可能在尋找和理解開角型青光眼發(fā)病機(jī)制的研究中起到關(guān)鍵作用。

本文復(fù)習(xí)JOAG的臨床表型文獻(xiàn)，介紹JOAG相關(guān)致病基因及其組織學(xué)表達(dá)和功能，為開角型青光眼的機(jī)制研究和臨床診斷治提供線索和幫助。

1 臨床表型

1.1 發(fā)病率 在全球范圍內(nèi)還未見有關(guān)JOAG發(fā)病率的報道，美國JOAG的發(fā)病為1∶50 000，男女發(fā)病比率為28∶15，在其他國家還沒有詳細(xì)報道[4-5]。從POAG的全球發(fā)病率也可以了解POAG早期發(fā)病的JOAG患者的發(fā)病情況和危害性。到2010年，在全球范圍內(nèi)POAG患者約4 500萬，致盲率為12%[6-7]。POAG患者中約50%并不知道自己已經(jīng)患有此病，其潛在視力損害的風(fēng)險是巨大的。西方國家老年人群POAG的發(fā)病率為1% ～ 3%，亞洲和非洲發(fā)病率分別為1% ～ 4%和2% ～ 8%，并且隨著年齡的增加，發(fā)病的風(fēng)險也在增加[8-10]。POAG的發(fā)病率與性別的關(guān)系有不同的報道，大部分文獻(xiàn)報道男性發(fā)病率高于女性，美國的一項對48例發(fā)病年齡在10 ～ 35歲的連續(xù)JOAG患者的調(diào)查顯示，男女發(fā)病比為28∶15[5]。但也有少數(shù)報道女性的發(fā)病人數(shù)超過男性[11]。

1.2 危險因素 JOAG是一種基因異質(zhì)性和多因素引起的視神經(jīng)病變。盡管其病理生理過程還不清楚，但可能的危險因素主要包括眼部因素、全身因素、環(huán)境因素和遺傳因素。眼部因素主要包括高眼壓、較薄的角膜中央厚度和近視。持續(xù)的高眼壓會對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)造成壓迫性損害，而較薄的角膜中央厚度使測量的眼壓較正常值偏低而導(dǎo)致青光眼誤診。近視與JOAG的發(fā)生可能有一定的聯(lián)系，Wiggs等[12]對5個JOAG家系的23個患者的研究發(fā)現(xiàn)，近視眼比例高達(dá)87%。另一項對43個JOAG患者的調(diào)查中顯示近視眼比例為73%，其中超過600度近視的比例為39%，這種近視與眼軸變長有關(guān)[13]。近視易發(fā)生JOAG可能的病理機(jī)制是高度近視導(dǎo)致的眼軸拉長使鞏膜變薄，從而導(dǎo)致跨篩板的鞏膜張力增加和對血管及神經(jīng)形成的壓迫增加[14-15]。

經(jīng)典的POAG的遺傳危險因素包括家族遺傳史和種族因素。美國、瑞士、丹麥、法國、加拿大、中國等國家對JOAG都有描述，但黑種人POAG和JOAG的發(fā)生率高于其他族群。在非洲裔美國人中，POAG的發(fā)生率高于美國白種人，如一組有43人診斷為JOAG的報告中，黑種人比例為47%，而白種人比例為20%[16-18]。

大多數(shù)JOAG患者具有家族史，并且是以常染色體顯性遺傳方式遺傳。散發(fā)的病例可能預(yù)示著新的突變或未知的不完整的家族史。因此，在遺傳家系中應(yīng)特別注意篩查家族成員，未表現(xiàn)出臨床癥狀的家族成員可能是還未發(fā)病的基因攜帶者?？傊?，具有遺傳家族史的成員是JOAG的高危人群。

1.3 臨床特征 通常把發(fā)病年齡為5 ～ 35歲的POAG患者診斷為JOAG，但也有研究把發(fā)病年齡的上限提高到40歲[4,,13]。由于JOAG有明顯的家族遺傳史，其遺傳方式符合常染色體顯性遺傳。因此，家族中的成員通?？梢暂^早發(fā)現(xiàn)并作出診斷，但他們出現(xiàn)的臨床癥狀一般較少，直到進(jìn)展期才表現(xiàn)出來。

與POAG相比較，JOAG的病程發(fā)展更加迅速和嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為眼壓更高、視盤改變和視野的損害更明顯。JOAG患者平均眼壓為30 ～ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，最高眼壓可達(dá)到60 mmHg以上。盡管眼壓升高明顯和眼壓變化較大，但眼部檢查無角膜后彈力層裂紋和房角結(jié)構(gòu)異常，臨床病理過程與慢性開角型青光眼相似，視盤通常具有典型的青光眼視盤改變，視杯加深更加明顯。JOAG患者視野缺損的程度更嚴(yán)重，進(jìn)展速度更快，并且視野缺損的程度和范圍與視盤受損的程度和范圍一致。另外，在病變早期，POAG患者的上方視野缺損比下方視野缺損更加明顯，符合鼻側(cè)階梯暗點(diǎn)。但JOAG患者的視野缺損并不遵循這個規(guī)律，其視野改變的程度和范圍普遍呈對稱性、向心性縮窄[13]。

2 基因位點(diǎn)及功能

基因連鎖分析是確定各種POAG/JOAG位點(diǎn)的重要方法。采用連鎖分析已發(fā)現(xiàn)20個確定與POAG發(fā)病有關(guān)的染色體區(qū)域。研究最明確的位點(diǎn)有3個，包括MYOC基因所在的1q21 ～ q24的GLC1A位點(diǎn)，OPTN基因所在的10p14 ～p15的GLC1E位點(diǎn)和WDR36基因所在的5q22.1的GLC1G位點(diǎn)。而CYP1B1基因位于2p21的GLC3A上，起初該基因僅被認(rèn)為與先天性青光眼相關(guān)，但至少有一項研究認(rèn)為該基因還和POAG的發(fā)病有關(guān)[3,19]。最近，在7q35～q36發(fā)現(xiàn)了ABS10基因，并認(rèn)為可能也與POAG的致病基因有關(guān)[20]。其他與POAG相關(guān)的位點(diǎn)也包含了各種各樣的基因，其致病性有待進(jìn)一步研究。到目前為止，對于上述5個基因位點(diǎn)，明確與JOAG相關(guān)的基因有2個，即MYOC和OPTN[21-22]。

2.1 MYOC基因 1997年，Stone等[23]發(fā)現(xiàn)MYOC基因位于一號染色體的GLC1A位點(diǎn)，含有3個外顯子，并命名為TIGR基因。MYOC基因的突變占POAG患者的2% ～ 4%和JOAG病例的8% ～ 36%[24-25]。目前，已報道了超過180種MYOC基因序列的改變，其中40%的序列改變?yōu)橹虏⌒酝蛔儯?5%是位于第三號外顯子的錯義突變[26]。

MYOC基因表達(dá)于多個眼部組織中，包括小梁網(wǎng)、角膜、虹膜、玻璃體、睫狀體、視神經(jīng)和全身其他部位的組織，但只有開角型青光眼被報道具有表型特征[27]。在已報道的80多個MYOC基因點(diǎn)突變位點(diǎn)中，Q368X是最常見的與POAG有關(guān)的突變位點(diǎn)，而其他的突變與JOAG有關(guān)[26,28]。

MYOC基因突變可以導(dǎo)致其編碼的蛋白發(fā)生錯誤折疊，并形成異常聚集，阻塞在小梁網(wǎng)[27,29]。在細(xì)胞內(nèi)，發(fā)生這種錯誤折疊的蛋白也異常聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，導(dǎo)致小梁網(wǎng)凋亡增加[30]。小梁網(wǎng)被異常蛋白阻塞和小梁網(wǎng)凋亡導(dǎo)致小梁網(wǎng)功能損害，從而引起房水流出受阻和眼壓升高。

2.2 OPTN基因 OPTN是第二個被確定與POAG有關(guān)的基因，它是由3個位于5’-端的非編碼外顯子和編碼577個氨基酸殘基的13個外顯子組成。OPTN突變引起正常眼壓性青光眼或僅適度眼壓升高，OPTN突變在遺傳性正常眼壓性青光眼中占16.7%，在散發(fā)的正常眼壓性青光眼中占13.6%[31]。來自巴爾的摩的一項調(diào)查顯示15% ～ 20%的POAG是由OPTN基因突變引起的，而目前僅有2篇報道OPTN基因突變與JOAG發(fā)病有關(guān)[21-22,32]。在所有的突變中，OPTN基因E50K突變與POAG的發(fā)病關(guān)系最為緊密[33-34]。攜帶E50K突變的正常眼壓性青光眼有更加嚴(yán)重的青光眼表型，包括早期發(fā)病和更加明顯的視杯凹陷，更加需要手術(shù)干預(yù)[35]。同時，還發(fā)現(xiàn)OPTN基因突變引起萎縮性單側(cè)鞏膜壞死和骨Paget病[36-37]。

OPTN基因在小梁網(wǎng)中高表達(dá)，在角膜、睫狀體以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中適度表達(dá)[38]。OPTN是一種與Rab結(jié)合的多功能蛋白，可以利用NFκB和TNFα信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、免疫應(yīng)答以及對抗氧化損傷[38-40]。OPTN基因突變不僅能引起氧化應(yīng)激介導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，而且還能影響房水的生成、流出和組成成分。

3 結(jié)語

JOAG是POAG的一個亞型，是引起青少年視功能損害的重要疾病。相比于成年開角型青光眼，JOAG的病情進(jìn)展更加迅速，并且具有更加典型的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)JOAG屬于常染色體顯性遺傳性疾病，并且遵循孟德爾遺傳規(guī)律，可以采用遺傳連鎖分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究和外顯子組測序?qū)ζ溥M(jìn)行基因鑒定。通過多種方法檢測組織表達(dá)和基因調(diào)控將擴(kuò)展我們對青光眼分子機(jī)制的認(rèn)識和理解，從而更加有效地指導(dǎo)診斷和治療。

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Clinical and genetic characteristics of primary juvenile-onset open-angle glaucoma

LIU Tie-cheng
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
The frst author: LIU Tie-cheng. Email：ltc301@sina.com

Juvenile-onset open-angle glaucoma (JOAG) is an autosomal dominant hereditary disease, which is characterized by its early onset, high intraocular pressure (IOL) and rapid progression. Clinical phenotypes of JOAG patients and their genetic functions are reviewed in this article so as to establish the relationship between JOAG phenotypes and genotypes and to provide clues for the disease mechanism of glaucoma.

juvenile-onset open-angle glaucoma; genes; hereditary

R 775.2

A

2095-5227(2014)07-0778-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.038

時間：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.005.html

2014-04-02

海南省自然基金項目(813221)；解放軍總醫(yī)院扶持基金(2021FC-CXYY-1005)

Supported by the Natural Science Foundation of Hainan Province (813221)

劉鐵城，男，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：眼底病及眼遺傳性疾病基因鑒定及功能研究。Email：ltc301@sina.com