孔亞林，張洪義

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2空軍總醫(yī)院，北京 100142

航空生理環(huán)境對肝膽系統(tǒng)功能影響的研究進(jìn)展

孔亞林1,2，張洪義2

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2空軍總醫(yī)院，北京 100142

隨著高性能戰(zhàn)機(jī)的裝備使用，飛行人員所處的航空生理環(huán)境也發(fā)生相應(yīng)的變化。肝膽系統(tǒng)的解剖生理特點(diǎn)決定了其容易受到低壓、低氧、加速度飛行等航空生理環(huán)境的影響。近年來國內(nèi)外對航空生理環(huán)境影響飛行人員肝膽系統(tǒng)生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)相關(guān)疾病的機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，本文就此作一綜述。

航空生理學(xué)；肝膽系統(tǒng)功能異常；低氧；正加速度；熱應(yīng)激

進(jìn)入21世紀(jì)以來，隨著高性能戰(zhàn)機(jī)的裝備使用，高+Gz的過載值、短距起降、超音速遠(yuǎn)程巡航作戰(zhàn)能力和“隱身”能力成為各國空軍的發(fā)展目標(biāo)，也導(dǎo)致飛行人員所處的航空生理環(huán)境發(fā)生相應(yīng)的變化。近年來，肝血管瘤、脂肪肝、肝纖維化、膽囊息肉、膽囊結(jié)石、肝內(nèi)外膽管結(jié)石等肝膽系統(tǒng)疾病在飛行人員中的發(fā)病率和檢出率都呈明顯上升趨勢。印度空軍2010年對空勤人員的大樣本(n=233 9)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腹部超聲對肝膽系統(tǒng)異常的檢出率高達(dá)4.13%，其中71%的異常人員需要接受藥物治療或外科手術(shù)治療[1]。在西方發(fā)達(dá)國家空軍的相關(guān)報道中，肝膽系統(tǒng)疾病在飛行人員常見疾病調(diào)查中已居于第3位，其導(dǎo)致的飛行失能事件也呈明顯上升趨勢，尤其是在飛行時間＞1 500 h的飛行人員中更為顯著[2-3]。我國空軍飛行人員2012年度體檢病癥分析顯示，肝膽系統(tǒng)疾病的檢出率高達(dá)16.5%，因?yàn)楦文懴到y(tǒng)疾病導(dǎo)致飛行結(jié)論暫不合格的比例為31.2%，與既往資料比較，肝膽系統(tǒng)疾病增長迅速且有明顯的低齡化發(fā)病趨勢[4]。

肝膽系統(tǒng)的解剖生理特點(diǎn)決定了其容易受到低壓、低氧、加速度飛行等航空生理環(huán)境的影響，近年來國內(nèi)外對航空生理環(huán)境影響飛行人員肝膽系統(tǒng)生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)相關(guān)疾病的機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，本文就此作一綜述。

1 低壓低氧環(huán)境對肝膽系統(tǒng)的影響

航空氣體環(huán)境的危害來自低氧分壓和壓力降低或驟然變化，國內(nèi)外學(xué)者側(cè)重研究暴發(fā)性或慢性缺氧時體內(nèi)氧分壓動態(tài)變化過程和機(jī)體的生理變化，以及高空減壓病對機(jī)體內(nèi)環(huán)境的影響等[5]。

1.1 對肝膽組織超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的影響 程楠等[6]研究發(fā)現(xiàn)急性缺氧可導(dǎo)致大鼠肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為核膜不清，胞質(zhì)中線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排列紊亂，數(shù)量減少，并有空白區(qū)和胞膜不清。Feng等[7]進(jìn)一步證實(shí)了慢性缺氧性肝組織改變，發(fā)現(xiàn)缺氧導(dǎo)致的肝組織脂肪變性由匯管區(qū)逐漸向小葉內(nèi)擴(kuò)散，表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫脹、微血管脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤和門靜脈區(qū)膠原纖維增生，同時肝竇狀隙和竇周間隙擴(kuò)大，導(dǎo)致竇內(nèi)皮細(xì)胞壞死，合并Kupffer細(xì)胞增生和膠原纖維廣泛增生。El-Sokkary等[8]發(fā)現(xiàn)，缺氧主要通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來誘導(dǎo)肝組織超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，包括肝細(xì)胞壞死、微靜脈擴(kuò)張充血、炎性細(xì)胞浸潤、細(xì)胞核濃縮和異色化以及線粒體變性等。國內(nèi)外多組文獻(xiàn)證實(shí)肝內(nèi)膽管內(nèi)皮細(xì)胞對低壓缺氧似乎更為敏感，模擬生理性缺氧實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺氧早期膽管內(nèi)皮細(xì)胞即通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的表達(dá)激活半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)3和8，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而缺氧早期肝細(xì)胞通過缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)激活MEK/ERK蛋白激酶途徑產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，可以減少疏水性膽鹽的攝取和緩解細(xì)胞凋亡的發(fā)生[9-10]。

1.2 對肝組織內(nèi)微量元素含量的影響 低壓缺氧應(yīng)激狀態(tài)可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，涉及到能量代謝和酶活性的變化，從而對組織內(nèi)的微量元素產(chǎn)生影響[11]。賈鐳等[12]對急性低壓缺氧小鼠微量元素的檢測發(fā)現(xiàn)，肝組織內(nèi)鋅、銅、鐵的含量也顯著降低。金連海等[13]利用原子吸收法檢測慢性低壓缺氧大鼠肝組織中鐵、鎳和錳的含量，結(jié)果顯示鐵、鎳含量明顯降低，而錳含量明顯升高。鐵是構(gòu)成體內(nèi)攜氧物質(zhì)血紅蛋白的重要成分，同時也是體內(nèi)能量和物質(zhì)代謝過程中呼吸鏈酶的重要組成成分。研究證實(shí)，10%正常氣壓氧環(huán)境早期即可出現(xiàn)肝組織內(nèi)Fe含量降低，早于肝組織中鋅、銅、鎳和錳的變化，且腦組織內(nèi)環(huán)境中鐵穩(wěn)態(tài)的維持依賴于肝組織中鐵的降低[14]。銅是呼吸色素酶的重要組成成分，在能量代謝中起重要作用，鎳參與刺激生血功能的作用，能促進(jìn)紅細(xì)胞再生，在人體內(nèi)缺銅時，鎳可使紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白的生成增多[15]。鋅和錳均參與多種酶的合成與激活，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪氧化，減少肝內(nèi)脂肪含量，激活多糖聚合酶，加快蛋白質(zhì)和維生素C、B合成，催化造血功能，Mn還是超氧化物歧化酶(SOD)的主要成分之一，參與催化超氧化陰離子自由基的歧化反應(yīng)，消除自由基，對機(jī)體起保護(hù)作用[16]。低壓缺氧通過誘導(dǎo)肝組織紅細(xì)胞生成素(EPO)及其調(diào)控蛋白低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達(dá)增加，促使原始血細(xì)胞加速發(fā)育成熟，促進(jìn)血紅蛋白合成和骨髓內(nèi)的網(wǎng)織紅細(xì)胞及紅細(xì)胞釋放，增強(qiáng)血液攜氧的能力，提高血氧含量和容量。同時機(jī)體為了增強(qiáng)氧的傳遞和呼吸代償，各組織細(xì)胞內(nèi)酶的合成及消耗增多，使肝組織內(nèi)微量元素重新分布于外周組織細(xì)胞中，從而使肝組織中鐵、銅、鋅、鎳的含量降低，以供給其他主要臟器細(xì)胞能量代謝呼吸酶的合成[17-18]。因此，肝組織通過調(diào)節(jié)微量元素的分布使機(jī)體適應(yīng)低氧應(yīng)激的同時，自身又易于受到低壓缺氧的影響，并導(dǎo)致相應(yīng)超微結(jié)構(gòu)的改變。

1.3 對細(xì)胞代謝的影響 1)對氧代謝的影響。正常氧分壓下肝代謝隨肝竇內(nèi)氧分壓梯度變化表現(xiàn)出區(qū)帶性差異，缺氧使這種差異性表現(xiàn)的更為突出，此時中央靜脈周圍區(qū)肝細(xì)胞無氧酵解活躍，這種低氧適應(yīng)能力主要是通過增加線粒體在低氧狀態(tài)下的代謝實(shí)現(xiàn)的[19]。缺氧時間較長或氧分壓較低、超出了肝細(xì)胞的低氧耐受能力時，肝細(xì)胞就會出現(xiàn)低氧損害性變化。線粒體是缺氧損害的靶標(biāo)，缺氧主要中斷線粒體呼吸鏈的遞氫環(huán)節(jié)，導(dǎo)致線粒體的供能障礙來損傷細(xì)胞，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)的氧分壓＜13 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)時，線粒體出現(xiàn)外用氧障礙，＜1 mmHg時出現(xiàn)內(nèi)用氧障礙，當(dāng)線粒體缺氧損傷后，就會發(fā)生ATP的減少和耗盡、氧自由基大量形成、細(xì)胞骨架構(gòu)型改變、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂或膜通透性增加等一系列損傷變化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[20]。線粒體是肝脂肪酸β氧化、ATP形成及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)形成的主要部位，所以也是氧應(yīng)激和ROS產(chǎn)生的最大來源，當(dāng)ROS的生成超過了機(jī)體的抗氧化能力時即導(dǎo)致肝發(fā)生脂質(zhì)過氧化[21]。

2)對糖代謝的影響。肝是體內(nèi)糖代謝的重要器官，肝細(xì)胞通過糖原分解/合成和糖異生在維持血糖穩(wěn)定中起著直接而重要的作用，肝內(nèi)糖代謝主要受氧供調(diào)節(jié)，氧濃度必須＞2%才發(fā)生糖攝取，＞4%才能保持穩(wěn)定并進(jìn)行糖合成，門脈周圍細(xì)胞只有氧濃度＞6%時才有凈糖的輸出和凈乳酸攝取，因此肝糖代謝對微環(huán)境低氧變化敏感[22]。研究發(fā)現(xiàn)，門脈周圍氧張力約65 mmHg，肝靜脈區(qū)周圍氧張力降到35 mmHg，這種氧梯度是肝內(nèi)糖代謝酶分區(qū)表達(dá)的主要調(diào)節(jié)劑，而低氧信號調(diào)節(jié)肝葡萄糖的代謝主要通過HIF-1和葡萄糖反應(yīng)元件途徑，低氧時磷酸烯醇丙酮酸(PEP-CK)啟動子活性較常氧時增加4倍多，這一作用是通過HIF-1直接結(jié)合到磷酸烯醇丙酮酸促進(jìn)子的位點(diǎn)并與其形成活性復(fù)合物，激活PEP-CK轉(zhuǎn)錄，維甲酸信號募集HIF-1與PEPCK啟動子結(jié)合，增加糖酵解酶轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而增加肝葡萄糖輸出[23]。有學(xué)者提出，肝糖代謝對低氧的適應(yīng)性變化可以同時引起肝細(xì)胞的慢性損害。Wood等[24]發(fā)現(xiàn)，缺氧可以引起肝葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (glucose transporters1，GLUT1)表達(dá)升高，GLUT1攝入的葡萄糖能通過己糖胺通路代謝，生成終末產(chǎn)物二磷酸尿嘧啶N-乙酰葡萄糖胺，在此代謝過程中產(chǎn)生的丙二醛可以抑制谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione pemxidase，GSH-PX)活性，導(dǎo)致大鼠肝抗氧化能力的下降和脂質(zhì)過氧化物的沉積，并激活核因子-κB，導(dǎo)致活性氧的蓄積，進(jìn)而激活炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB，造成肝損害。

3)對脂質(zhì)代謝的影響。程文會等[25]利用37℃含1% O2、5% CO2，94% N2飽和濕度的三氣培養(yǎng)箱成功地建立了低氧誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性模型，表明低氧是引起肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的獨(dú)立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1和HIF-2是氧敏感性的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞適應(yīng)低氧、調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)因子，低氧時HIF-2α亞基迅速聚集于核內(nèi)，與HIF-lβ結(jié)合，在共激活因子P300/CBP等的參與下，與靶基因缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)相結(jié)合，上調(diào)HIF-2α表達(dá)，作用于脂肪分化相關(guān)蛋白(adipose differentiation-related protein，ADRP)，促進(jìn)長鏈脂肪酸的攝取，使TG合成增多，促使脂質(zhì)聚集增多和脂滴形成，導(dǎo)致細(xì)胞脂肪變性[26]。

1.4 誘導(dǎo)組織纖維化和膽汁淤積 肝纖維化實(shí)質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的過度沉積，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)的活化是纖維化形成的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，低壓缺氧通過誘導(dǎo)肝組織內(nèi)HIF-1α和TGF-β1表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)通路，促使HSC活化，并啟動鄰近細(xì)胞(如肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等)進(jìn)行旁分泌作用參與維持HSC的活化狀態(tài)，使其分泌Ⅰ型膠原，增加ECM沉積，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展[27-29]。Toki等[30]建立的膽道系統(tǒng)和肝組織低氧損傷動物模型發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞明顯增生并合并明顯纖維化形成，部分動物出現(xiàn)近肝門部肝外膽管囊腫形成，電鏡下可見廣泛肝內(nèi)膽管膽汁淤積表現(xiàn)，肝功能檢驗(yàn)表現(xiàn)為程度不等的梗阻性黃疸。Edom等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化加重肝內(nèi)缺氧，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管系統(tǒng)表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子及其R1、R2受體增加，兩者相互作用激活CK7介導(dǎo)信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)膽管細(xì)胞增生和膽管內(nèi)層增厚，產(chǎn)生膽汁代謝障礙。

2 正加速度過載對肝膽系統(tǒng)的影響

飛行員在作各種特技動作和機(jī)動飛行時，都會受到相當(dāng)大的足-頭向的持續(xù)性加速度(+Gz)，造成機(jī)體的血液和體液沿著慣性力方向轉(zhuǎn)移和重新分配，組織器官發(fā)生變形、移位，即機(jī)體受到機(jī)械性向下牽拉的作用，產(chǎn)生血流動力學(xué)改變，造成重力負(fù)荷應(yīng)激。

2.1 對肝膽系統(tǒng)的損傷 馬良等[32]建立持續(xù)性高正加速度重復(fù)作用導(dǎo)致的大鼠損傷自然修復(fù)模型發(fā)現(xiàn)，+10 Gz每日暴露30 s、連續(xù)1周即可產(chǎn)生電鏡下肝組織結(jié)構(gòu)改變，連續(xù)2周即可出現(xiàn)光鏡下肝結(jié)構(gòu)損傷。費(fèi)軍等[33]利用多層螺旋CT分析高+Gz暴露動物的肝局灶性出血原因認(rèn)為，過載時機(jī)體為仰臥位，胸-背方向上有一定的高度差，在+Gz作用下，肝存在一個向背部移動的力量，而韌帶位置相對固定，因此肝韌帶附著處產(chǎn)生一定的張力，如果局部存在一些基礎(chǔ)病變(囊腫、血管瘤等)，使肝局部結(jié)構(gòu)不完整，容易出現(xiàn)肝組織的損傷，表現(xiàn)為肝局部密度減低，如果損傷不嚴(yán)重，停止+Gz暴露1周后肝基本能恢復(fù)正常。肝臟具有雙重的血液供應(yīng)，即肝固有動脈和門靜脈，這與腹腔內(nèi)其他器官不同。肝的血液供應(yīng)1/4來自肝動脈，主要供給肝所需要的氧，其血流量占肝全部血流量的20% ～ 30%；另3/4來自門靜脈，其血液富含來自消化道及胰腺的營養(yǎng)物質(zhì)，是肝的功能血管。肝動脈和門靜脈經(jīng)肝門入肝后即反復(fù)分支，分別成為小葉間動脈和小葉間靜脈，動脈血和靜脈血在肝竇內(nèi)混合經(jīng)肝竇與肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換后即匯入中央靜脈。由于正加速度暴露導(dǎo)致血液向下端肢體和胃腸道分布、回心血量減少，因此有學(xué)者推測+Gz暴露可以導(dǎo)致肝動脈和門靜脈向肝和膽道系統(tǒng)供血明顯減少，通過誘導(dǎo)肝內(nèi)微循環(huán)損害導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)繼發(fā)性損傷[34]。

2.2 對胃腸激素分泌的影響 國內(nèi)外多組文獻(xiàn)證實(shí)，+Gz可以促進(jìn)胃腸道組織生長抑素(somatostatin，SS)含量顯著增高，其機(jī)制包括：1)+Gz暴露對機(jī)體來說是應(yīng)激性刺激，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)特別是迷走神經(jīng)的作用，促進(jìn)胃腸肽類激素合成增加； 2)+Gz暴露對血流動力學(xué)產(chǎn)生影響，使胃腸黏膜淤血、局部組織缺血缺氧，缺氧抑制大鼠胃排空及胃酸分泌，反饋性刺激胃泌素高分泌，使局部組織生長抑素含量升高，以對抗高胃泌素血癥、高胃酸對消化道黏膜自身的侵襲作用，是一種保護(hù)性反應(yīng)； 3)缺氧可引起胃腸黏膜組織代謝障礙，局部微環(huán)境改變，使黏膜內(nèi)D細(xì)胞合成SS增加以降低動脈壓，調(diào)節(jié)血管活性，改善局部微循環(huán)[35-37]。SS水平增高，介導(dǎo)的抑制性調(diào)節(jié)增強(qiáng)，抑制胃動素的釋放，并可直接對抗胃動素對膽道平滑肌受體的興奮作用，從而抑制膽囊及膽道平滑肌收縮，延緩膽汁排泌，誘發(fā)膽汁淤滯，導(dǎo)致結(jié)石的形成；另外，SS通過調(diào)節(jié)血管活性腸肽，間接影響膽汁鈣的吸收，導(dǎo)致膽汁中鈣濃度增高，為膽紅素鈣復(fù)合物形成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)[38-39]。Tahan等[40]的研究進(jìn)一步證實(shí)，胃動素及生長抑素調(diào)節(jié)紊亂，可以導(dǎo)致膽系黏膜上皮細(xì)胞功能失調(diào)，從而促使了膽汁理化性質(zhì)的致石改變。

3 高溫對肝膽系統(tǒng)的影響

現(xiàn)代軍用飛機(jī)飛行時熱負(fù)荷問題比較突出，尤其以低空高速飛行時更為明顯。機(jī)體在高溫環(huán)境中暴露可產(chǎn)生熱應(yīng)激反應(yīng)，并表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)的功能異常。Lam等[41]研究發(fā)現(xiàn)，高溫環(huán)境可以導(dǎo)致肝熱應(yīng)激蛋白HSP70表達(dá)升高，提示肝在高溫環(huán)境下處于代謝應(yīng)激和應(yīng)激損傷的狀態(tài)。李光華等[42]報道，熱暴露顯著抑制大鼠肝組織節(jié)律性基因Per2 mRNA表達(dá)水平，參與降低大鼠正常肝組織的代謝水平，其機(jī)制可能與熱應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)體液調(diào)控機(jī)制及信號傳導(dǎo)改變有關(guān)。Gerhard等[43]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激通過誘導(dǎo)肝組織小G蛋白RhoB的表達(dá)抑制肝細(xì)胞增殖，并通過上調(diào)表皮生長因子受體的表達(dá)促進(jìn)AKT的磷酸化(活化)，活化的AKT可促進(jìn)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞增生和抑制成纖維細(xì)胞凋亡，可能與肝內(nèi)膽汁淤積和肝組織纖維化有關(guān)。

4 結(jié)語

航空生理環(huán)境對肝膽系統(tǒng)的影響機(jī)制復(fù)雜，目前的研究雖然取得了一定進(jìn)展，但是整體上仍處于起步階段：一方面，航空生理環(huán)境組成因素復(fù)雜，各因素對肝膽系統(tǒng)生理功能的作用研究進(jìn)展不一；另一方面，受制于模擬儀器的限制，缺乏航空生理環(huán)境各因素綜合作用的仿真研究。這也將是未來研究的發(fā)展方向。

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Advances in the effect of aviation physiological environment on the function of hepatobiliary system

KONG Ya-lin1,2, ZHANG Hong-yi2
1Chinese PLA Medical school, Beijing 100853, China;2Chinese PLA Air Force General Hospital, Beijing 100142, China

ZHANG Hong-yi. Email：zhhyiyi1487@163.com

With the equipment of advanced airplanes in Air Forces, aviation physiological environment has changed accordingly. The anatomical physiological characteristics of hepatobiliary system determines that it tends to be infuenced by aviation physiological environment such as hypoxia and acceleration. In recent years, domestic and foreign research has made some progress in studying the mechanism of hepatobiliary dysfunction or disease related to aviation physiology, which are reviewed in this article.

aviation physiology; hepatobiliary dysfunction; hypoxia; +Gz; heat stress

R 333.4

A

2095-5227(2014)07-0766-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.034

時間：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.004.html

2014-03-05

全軍十二五科技攻關(guān)課題(CKJ12J022)

Supported by the 12th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(CKJ12J022)

孔亞林，男，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：肝膽系統(tǒng)的航空生理研究。Email：kjzygdwk@163.com

張洪義，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主任。Email：zhhyiyi1487@163.com.cn