吳兵兵，吳帆，何易曉，馮強(qiáng)綜述，劉紅，鄭倩審校（.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000；.川北醫(yī)學(xué)院機(jī)能實(shí)驗(yàn)中心，四川南充 637000）

高血壓病是全世界人民面臨的健康威脅，也是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎病是其主要并發(fā)癥。全球范圍內(nèi)的高血壓患病率高達(dá)10%～20%。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)18歲以上成年人高血壓患病率為18.8%，目前國(guó)內(nèi)有2億以上的高血壓病患者，約占全球高血壓病總例數(shù)的20%，且每年新增患者約1000萬(wàn)例［1－2］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為高血壓病發(fā)病與遺傳因素、后天環(huán)境因素均密切相關(guān)，由多種因素導(dǎo)致正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失代償所造成。由于詳細(xì)病因與病理機(jī)制尚未闡明，因此，高血壓病及其并發(fā)癥的相關(guān)研究仍是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕橄嚓P(guān)科學(xué)研究提供了很好的途徑。本研究通過(guò)分析、綜合國(guó)內(nèi)外近10年來(lái)有關(guān)高血壓病動(dòng)物模型研究的主要文獻(xiàn)資料，對(duì)各類(lèi)高血壓病動(dòng)物模型的特點(diǎn)、機(jī)制進(jìn)行綜述及評(píng)價(jià)。

1 高血壓病動(dòng)物模型概述

高血壓病動(dòng)物模型通常分為急性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃吐詫?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，常用?shí)驗(yàn)動(dòng)物為大鼠、狗、貓和家兔，少數(shù)研究使用猴復(fù)制模型。急性動(dòng)物模型可以通過(guò)直接影響動(dòng)物的神經(jīng)和體液因素使血壓快速升高，但此類(lèi)模型不適宜做長(zhǎng)期研究。慢性動(dòng)物模型可以通過(guò)改變遺傳性狀而獲得，也可以通過(guò)一定手術(shù)和其他干預(yù)措施建立如腎型、內(nèi)分泌型、神經(jīng)源型和飲食型等高血壓病動(dòng)物模型。

2 遺傳性高血壓模型

2.1 自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）及其亞型 SHR 以其在鈣代謝方面存在多種缺陷為特征，在發(fā)病機(jī)制、對(duì)鹽敏感性、外周血管阻力變化、高血壓并發(fā)癥等方面與人類(lèi)原發(fā)性高血壓極其相似，是目前國(guó)際公認(rèn)的高血壓病研究理想模型。相關(guān)研究表明，SHR 在病程中也會(huì)出現(xiàn)心肌肥大、外周阻力增高、腎素－血管緊張素（RAS）系統(tǒng)激活、血壓升高等變化，晚期也會(huì)發(fā)展成更為嚴(yán)重的心肌肥大和充血性心力衰竭［3］。SHR 并發(fā)癥主要累及心、腦、腎等器官，如心力衰竭、腦梗死、腎功能衰竭等。SHR 在研究高血壓病理、生理、藥理等方面具有重要的價(jià)值，是目前應(yīng)用最廣泛的高血壓病動(dòng)物模型［4］。

SHR 以O(shè)kamoto培育的突變系－SHR 應(yīng)用最廣泛，該種大鼠不但高血壓病病理、病程變化與人類(lèi)相似，且無(wú)明顯原發(fā)性腎臟或腎上腺損傷。腦卒中SHR 病理改變與人類(lèi)相似，出生不久便產(chǎn)生嚴(yán)重高血壓，10～15周時(shí)血壓超過(guò)200mm Hg，卒中率達(dá)90%以上，該品種大鼠是用死于卒中的SHR 子代交配產(chǎn)生。心肌缺血性大鼠可以自發(fā)產(chǎn)生缺血性心臟病，導(dǎo)致心肌梗死［5］。SHR 用于科研和實(shí)驗(yàn)研究方便，且影響因素少，可作為高血壓病動(dòng)物模型的首選。但該大鼠的培育條件要求高，所需時(shí)間長(zhǎng)，故造價(jià)成本高，并不是所有實(shí)驗(yàn)室都有條件使用。而且在研究高血壓這一單一因素引起全身器官改變方面時(shí)，存在局限性。

2.2 轉(zhuǎn)基因高血壓動(dòng)物模型自1980年Gorden首次獲得轉(zhuǎn)基因小鼠以來(lái)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)得到迅速發(fā)展，這一技術(shù)對(duì)生命科學(xué)的發(fā)展具有全局性的影響。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是將外源基因轉(zhuǎn)入受體動(dòng)物，選育出能表達(dá)與人類(lèi)疾病相似癥狀的動(dòng)物。此種動(dòng)物只產(chǎn)生單一癥狀，更接近患者癥狀，且均為外源基因所致，可為遺傳病研究提供理想的動(dòng)物模型，便于對(duì)疾病的機(jī)制進(jìn)行深入研究。

Mullins于上世紀(jì)九十年代采用顯微注射法將小鼠DBA／2JR－2腎素基因（Ren－2）轉(zhuǎn)入大鼠體內(nèi)，成功地建立了一種新的高血壓大鼠模型：該模型1月齡時(shí)血壓顯著升高，2月齡時(shí)平均動(dòng)脈壓達(dá)健康對(duì)照組大鼠血壓的2倍。且該模型常伴有心臟、血管和腎臟等器官的并發(fā)癥，適用于高血壓并發(fā)癥的相關(guān)研究。

3 腎性高血壓動(dòng)物模型

高血壓患者中，腎源性高血壓所占比例較大。通過(guò)復(fù)制腎性高血壓動(dòng)物模型，能夠?yàn)榕R床腎性高血壓的研究建立理論依據(jù)。

3.1 腎血管性高血壓動(dòng)物模型單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈的主干或其分支狹窄，使腎血流量減少，導(dǎo)致腎缺血，進(jìn)一步激活RAS系統(tǒng)，為繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的病因［6－7］。手術(shù)方式主要有兩腎一夾法、一腎一夾法和雙腎雙夾法。楊志華等［8］采用雙腎雙夾法研究結(jié)果表明，術(shù)后1月腎血管性高血壓的發(fā)病率為100%。國(guó)內(nèi)研究者一般采用手術(shù)方法，使兩側(cè)腎動(dòng)脈狹窄1／4～1／3，因?yàn)檫^(guò)度狹窄會(huì)造成惡性高血壓，極易導(dǎo)致動(dòng)物死亡。降壓藥對(duì)該模型與臨床腎性高血壓病的效果相同，也能彌補(bǔ)SHR模型某些方面的不足，且該模型動(dòng)物容易獲得、成本較低。

3.2 腎外包扎性高血壓動(dòng)物模型奇錦峰等［9］行腎動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)，建立腎動(dòng)脈狹窄性模型猴，結(jié)果均顯示4周后血壓升高達(dá)峰值（收縮壓、舒張壓均升高50%以上），隨后稍有下降（幅度約為10%），用腎血流量直接檢測(cè)法發(fā)現(xiàn)輕度或中度腎動(dòng)脈縮窄引起的高血壓，腎血流量的減少僅為暫時(shí)性的。隨著側(cè)支循環(huán)的建立，腎血流量即可恢復(fù)到正常范圍，因此，灌注減少只是促進(jìn)因素，還有其他機(jī)制引起腎動(dòng)脈縮窄性高血壓，該方法還有很多可改進(jìn)之處。

4 神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型

通過(guò)改變動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)功能與結(jié)構(gòu)，如直接刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)使血壓升高，稱(chēng)為神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型。此類(lèi)動(dòng)物模型為高血壓的病因研究提供了接近生理狀態(tài)的動(dòng)物模型。Reis將中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的高血壓稱(chēng)之為“神經(jīng)源性高血壓”。有關(guān)神經(jīng)源性高血壓的發(fā)病機(jī)制，目前以Jannetta提出的延髓左側(cè)（RVLM）受血管壓迫所致最為人們接受。沈加林等［10］利用影像單成像技術(shù)，壓迫狗的神經(jīng)血管，建立了神經(jīng)源性高血壓犬的模型；張曉華等建立犬神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型，研究結(jié)果證明延髓左側(cè)第Ⅸ、Ⅹ顱神經(jīng)根入腦干區(qū)動(dòng)脈壓迫可能是原發(fā)性高血壓發(fā)生的原因。1979年Segal利用自身設(shè)計(jì)的神經(jīng)血管壓迫模擬儀壓迫貓的延髓左側(cè)腹外側(cè)喙端，引起了貓的心排出量的顯著增加。張榮偉等采用自身股靜脈植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，可使平均動(dòng)脈血壓最大升高90%以上；盧明等利用犬成功制作了適用于長(zhǎng)期觀察和研究的慢性神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型，該模型手術(shù)后1～2周內(nèi)血壓升高，也能通過(guò)再次手術(shù)使血壓逐漸恢復(fù)到正常水平。楊興凱［11］通過(guò)血管搏動(dòng)性壓迫頸動(dòng)脈鞘內(nèi)脫髓鞘迷走神經(jīng)建立了神經(jīng)源性高血壓家兔動(dòng)物模型。

雖然神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型為研究神經(jīng)源性高血壓的形成和進(jìn)展提供了實(shí)驗(yàn)學(xué)基礎(chǔ)和新的實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)了解高血壓的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素有一定的價(jià)值，但是此類(lèi)動(dòng)物模型所需手術(shù)的操作過(guò)程復(fù)雜，技術(shù)難度大，動(dòng)物病死率高，成功率低，所以并不適宜做大面積的推廣。

5 飲食誘導(dǎo)性動(dòng)物模型

高血壓是基因遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，長(zhǎng)期飲食不當(dāng)也可能導(dǎo)致人類(lèi)血壓升高。動(dòng)物長(zhǎng)期飲食不當(dāng)誘導(dǎo)形成的高血壓動(dòng)物模型，以高鹽飲食誘導(dǎo)為主。

5.1 高鹽致高血壓動(dòng)物模型鹽的攝入在高血壓的形成中起著關(guān)鍵的作用。鹽敏感性高血壓大鼠模型可用感覺(jué)神經(jīng)損傷、Dahl種、醋酸脫氧皮質(zhì)酮和部分腎切除等方法建立。（1）辣椒辣素是茄科植物辣椒中的主要成分之一，是一種未飽和的酰胺衍生物。其生物效應(yīng)是可刺激感覺(jué)神經(jīng)，引起降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和P物質(zhì)的釋放。將乳鼠用辣椒辣素處理后再給予高鹽飲食，可使動(dòng)物血壓升高。（2）鹽敏感性高血壓大鼠的實(shí)驗(yàn)表明攝鹽量的確與高血壓發(fā)病相關(guān)，而決定遺傳性鹽敏感性的病變可能在腎臟，該模型無(wú)需進(jìn)行手術(shù)和專(zhuān)門(mén)給藥，只需在其生長(zhǎng)過(guò)程中給鹽即可。（3）Selye等實(shí)驗(yàn)證明醋酸脫氧皮質(zhì)酮能夠使大鼠產(chǎn)生高血壓癥狀。如果只給予醋酸脫氧皮質(zhì)酮或腎組織部分切除而不給鹽，不會(huì)產(chǎn)生高血壓。（4）Carlstrom 等［12］報(bào)道單側(cè)腎臟切除大鼠結(jié)合長(zhǎng)期高鹽飲食能誘導(dǎo)出鹽敏感性高血壓大鼠模型。Supowit等［13］和Katki等［14］發(fā)現(xiàn)CGRP和P物質(zhì)在部分腎切除鹽敏感性高血壓模型中有反向調(diào)節(jié)的作用。目前，多以鹽敏感性高血壓大鼠作為鹽與高血壓相關(guān)性研究的動(dòng)物模型，該模型缺點(diǎn)是手術(shù)可能影響動(dòng)物的正常生理功能。

5.2 高嘌呤或高糖致高血壓動(dòng)物模型嘌呤在人體內(nèi)最終分解代謝產(chǎn)生尿酸。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，給大鼠喂食添加有高嘌呤食物的飼料，會(huì)導(dǎo)致大鼠血尿酸顯著升高［15］。張奇等［16］用清潔級(jí)SD 大鼠建立了高嘌呤高血壓動(dòng)物模型，通過(guò)模擬人類(lèi)不良生活方式，能夠使大鼠血壓輕、中度升高，研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期食用高嘌呤食物，將會(huì)造成大鼠代謝紊亂，大鼠不但血壓升高，其肝功和腎臟功能也將受到明顯影響。提示高血壓患者合理飲食是必要的。血糖長(zhǎng)時(shí)間升高，可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，繼而導(dǎo)致血壓升高，這在許多2型糖尿病模型大鼠復(fù)制中都得到證實(shí)［17］。高血糖導(dǎo)致高血壓的機(jī)制十分復(fù)雜，可能原因包括胞內(nèi)鈣離子濃度升高、血管平滑肌張力改變、交感神經(jīng)活性增高等。該類(lèi)模型可廣泛應(yīng)用于高血壓合并胰島素抵抗的研究。

6 應(yīng)激性高血壓動(dòng)物模型

應(yīng)激性高血壓大鼠的造模過(guò)程接近于人類(lèi)應(yīng)激性高血壓過(guò)程，且造模容易、可重復(fù)性高。

6.1 電脈沖結(jié)合噪音刺激研究者采用一定頻率的電脈沖或聲波長(zhǎng)期刺激動(dòng)物機(jī)體，引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物情緒緊張，中樞神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，最終導(dǎo)致血壓升高。王秀清等［18］采用足底隨機(jī)電脈沖結(jié)合噪聲的復(fù)合刺激，誘導(dǎo)出慢性應(yīng)激性高血壓動(dòng)物模型，但是該模型穩(wěn)定性較差，而且成模率低。在此基礎(chǔ)上，汪大偉等［19］進(jìn)一步改進(jìn)了該實(shí)驗(yàn)方法，通過(guò)電腦控制電、聲波刺激大鼠，使模型穩(wěn)定性、模型質(zhì)量和成模率都顯著提高。韓運(yùn)峰等［20］采用了固定懸吊法，每天固定懸吊9h連續(xù)2d，該方法在建立急性高血壓動(dòng)物模型時(shí)效果顯著。李漫松和趙華［21］選取wistar雄性大鼠，給予頻率不定、持續(xù)時(shí)間有異的電擊足底結(jié)合噪聲刺激，1h后大鼠股動(dòng)脈插管法測(cè)得大鼠血壓與實(shí)驗(yàn)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；15d后大鼠血壓均達(dá)150 mm Hg以上，與實(shí)驗(yàn)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明應(yīng)激性高血壓大鼠模型制備需要時(shí)間較長(zhǎng)。

6.2 冷刺激石紅梅等［22］選用雄性SD 大鼠，每天將動(dòng)物置于（4±1）℃的暴露箱中4h；用RBF－1型大鼠血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量大鼠心率及血壓，結(jié)果顯示，2周后應(yīng)激組大鼠血壓開(kāi)始明顯升高，且隨著暴露時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)升高，6周達(dá)最高。

總之，應(yīng)激性高血壓大鼠的造模以電擊足底復(fù)合噪聲刺激的方法成功率高，使用廣泛。此法所引起的高血壓屬早期可逆性高血壓，絕大多數(shù)大鼠的血壓在應(yīng)激停止后4～12d都恢復(fù)正常［23］。

7 總結(jié)與展望

以上各類(lèi)動(dòng)物模型的制作，主要從遺傳性、環(huán)境性、手術(shù)性、藥物性等方面著手。在已成功建立的各種模型中，遺傳性模型與原發(fā)性高血壓患者病理機(jī)制最為接近，可以較好地模擬臨床，但不易取得成功。環(huán)境性高血壓動(dòng)物模型，簡(jiǎn)便易行，容易獲得，但其模型的建立需要較長(zhǎng)的時(shí)間，且受外來(lái)因素影響較大。手術(shù)性高血壓動(dòng)物模型的建立簡(jiǎn)便、需要時(shí)間較短，但屬于有創(chuàng)實(shí)驗(yàn)且受外在因素影響較大，與人類(lèi)原發(fā)性高血壓有一定差異。藥物性高血壓動(dòng)物模型的建立簡(jiǎn)便易行，但受藥物的濃度、劑量的不同而對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不同的影響，所以，此種動(dòng)物模型對(duì)于藥物劑量、濃度，以及藥物的選擇較為嚴(yán)格，是實(shí)驗(yàn)成功的關(guān)鍵。

綜上所述，高血壓病動(dòng)物模型的研究仍處于發(fā)展階段，以SHR為典型的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停诟哐獕翰“l(fā)病機(jī)制及防治的研究中起到了重要作用，其他如神經(jīng)源性、腎性和飲食型等慢性高血壓動(dòng)物模型，雖然與人類(lèi)原發(fā)性高血壓存在明顯的臨床差異，但對(duì)其他各型高血壓和降壓藥物的療效研究具有十分重要的意義。

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