于海濤，王舒然

(吉林醫(yī)藥學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

肥胖對男性生殖功能影響機制的探討

The mechanism of obesity on male reproductive function

于海濤，王舒然*

(吉林醫(yī)藥學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室，吉林 吉林 132013)

肥胖是多種疾病的危險因素，近年來，肥胖對生殖功能的影響也受到廣泛關注，肥胖已被確定為女性不孕的危險因素，而對男性生殖功能的影響也逐漸受到關注。肥胖對男性生殖功能的影響是多方面的，本文主要針對肥胖影響男性生殖功能的幾個可能機制：肥胖對生殖器官發(fā)育及功能的影響，肥胖對精子發(fā)生的影響，肥胖引起生殖細胞氧化損傷以及肥胖的遺傳因素對生殖功能影響的幾個機制進行探討。

肥胖;生殖;男性不育

肥胖是人體脂肪過度蓄積的一種狀態(tài)，近年來，隨著肥胖人口數(shù)量的飛速增長，肥胖問題已經(jīng)成為一個世界性問題。美國有30%的人口處于肥胖狀態(tài)，WHO的一項統(tǒng)計數(shù)字預測，到2014年世界將有7億肥胖人口，而且肥胖也是多種疾病的危險因素，如糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、癌癥等。此外，肥胖是目前被證實的女性不孕的危險因素[1-2]。而且，有研究表明，肥胖也與男性精子數(shù)量減少有關，影響男性的生殖功能[3]。WHO的調(diào)查報告顯示，在生育年齡的夫妻15%存在不育現(xiàn)象，其中男性不育因素占50%。過去幾十年，男性精液量在全球都呈下降趨勢[4-5]，且其原因也沒有定論，而肥胖在全球的增長與男性生殖功能普遍降低的現(xiàn)狀之間的聯(lián)系也受到研究者們的廣泛關注，因此，肥胖也成為男性不育的一個可能原因。國內(nèi)外的研究者們針對肥胖與男性生殖功能間的關系進行了大量研究，本文針對肥胖與男性生殖功能之間的關系以及作用機制進行綜述。

1 肥胖對生殖器官發(fā)育及功能的影響

有研究顯示[6]，男性在兒童及青少年期肥胖會影響生殖器官的發(fā)育，引起生殖器官發(fā)育遲緩，嚴重者還會引起內(nèi)分泌功能紊亂，影響下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)功能。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，肥胖引起的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育不良，在體重降低后生殖功能也不能恢復。臨床上發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年血清睪酮水平降低，青春期是男性生殖器官發(fā)育的關鍵時期，因此，肥胖導致的激素水平變化可能會影響生殖器官系統(tǒng)的發(fā)育，進而影響其成年期的生育力。

有研究認為[7]，心血管系統(tǒng)疾病可引起男性勃起功能障礙，肥胖作為心血管系統(tǒng)疾病的危險因素與男性勃起功能障礙也有一定的相關性，調(diào)查顯示在男性勃起功能障礙的患者中有79%是超重或者肥胖的患者。在一份Bacon CG等[8]做的調(diào)查統(tǒng)計中，肥胖與勃起功能障礙之間的相關指數(shù)為1.3。Khoo J等[9]通過給予超重肥胖男性低脂低能飲食發(fā)現(xiàn)，體重降低對于男性的勃起功能有改善作用。

2 肥胖對精子發(fā)生的影響

2.1 肥胖與精液質(zhì)量

近年來，肥胖的流行與全球性男性精子質(zhì)量下降的趨勢之間的關聯(lián)性吸引了研究者們的目光，研究認為，BMI與精子質(zhì)量變化存在相關性[3,10-11]。在西方國家，男性精子數(shù)量以每年1.5%的速度減少[4-5]，一項1940年至1990年的Meta分析結(jié)果顯示[12]，在這50年間男性的精液質(zhì)量下降，這些都反映了男性生育能力的下降?，F(xiàn)有的研究中主要通過檢測精子濃度、總精子數(shù)量、精液量、精子運動性及精子形態(tài)學等常規(guī)精液指標來反映精液質(zhì)量。Hammiche F等[13]檢測450名低生育力男性的精子參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肥胖者的精液量、精子濃度、總活動精子量與體重呈負相關。一項針對701名男性精子質(zhì)量與飽和脂肪酸攝入量之間關系的研究發(fā)現(xiàn)[14]，飽和脂肪酸攝入較多的人有著更低的精子濃度和總精子量，且存在劑量反應關系。雖然大量的研究表明，精液參數(shù)與BMI有相關關系[13,15]，但也有部分研究[11,16]認為兩者之間無顯著相關，結(jié)果仍存在爭議。

2.2 肥胖與生殖內(nèi)分泌激素

超重和肥胖被認為與體內(nèi)生殖內(nèi)分泌激素的改變有關，生殖激素主要包括睪酮(testosterone)、游離睪酮(free testosterone)、雌二醇 (estradiol)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、抑制素B(inhibin B)及性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)。肥胖會影響促性腺激素釋放激素(GnRH)、LH、FSH的分泌，繼而會影響睪丸間質(zhì)細胞和支持細胞的功能，阻礙性激素的釋放及干擾精子的形成和成熟。有研究表明，BMI與睪酮呈負相關[11,17]，而與雌激素類呈正相關[18]，此外，與SHBG也有相關性[18]。Jensen TK等[19]對普通正常群體進行的精子質(zhì)量及激素水平研究發(fā)現(xiàn)，血清睪酮、性激素結(jié)合蛋白、抑制素B均隨著BMI增加而降低。H?konsen[20]和Chavarro等[21]均發(fā)現(xiàn)肥胖與體內(nèi)雌激素雌二醇水平呈正相關，與雄激素游離睪酮水平呈負相關。有研究認為，肥胖基因編碼的特異蛋白——瘦素蛋白可作用于下丘腦，對內(nèi)分泌、生殖和造血功能有調(diào)節(jié)作用。睪丸間質(zhì)組織中最重要的細胞是睪丸間質(zhì)細胞(Leyding細胞)，在下丘腦-腦垂體的調(diào)節(jié)下主要合成雄性激素-睪酮，高水平的瘦素可抑制睪丸Leyding細胞合成睪酮(T)。

2.3 肥胖影響精子發(fā)生的機制

肥胖影響哺乳動物生殖的原因主要是體內(nèi)性激素的變化，具體的作用機制可能是通過影響一些激素水平，如總睪丸酮、游離睪酮、FSH、LH、抑素B、性激素結(jié)合蛋白、雌二醇等，這些激素可能通過下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮作用，從而影響精子的產(chǎn)生。精子發(fā)生的主要部位是睪丸，而睪丸的生精及合成雄激素兩大功能都受到下丘腦-垂體-睪丸軸的反饋和負反饋調(diào)節(jié)。睪酮可以抑制LH、FSH 的分泌，LH促進睪丸間質(zhì)細胞合成睪酮，F(xiàn)SH則控制支持細胞的調(diào)節(jié)精子生成作用。大劑量睪酮通過負反饋機制抑制促性腺激素的分泌，并導致射精中的精子數(shù)量大量減少。減少的睪酮水平導致睪酮誘導的對下丘腦和垂體的分泌活性負反饋圈減弱，分泌的GnRH總量與FSH/LH增高，而LH、FSH 以及睪酮的協(xié)同作用對維持正常生精和生精再激活必不可少。正常體重男性體內(nèi)雌激素水平極低，但肥胖男性雌酮和雌二醇水平升高，原因可能是肥胖者脂肪組織多，睪酮在脂肪組織中被芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌二醇，其結(jié)果是男性肥胖者體內(nèi)睪酮水平降低，而雌二醇水平升高，多余的雌激素會影響精子的形成、附睪精囊等男性生殖系統(tǒng)的功能。此外，多余的雌激素還可以作用于下丘腦，對垂體合成的FSH和LH產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)作用，使睪酮分泌減少，從而引起生殖功能障礙。

3 肥胖引起生殖細胞氧化損傷

肥胖是一種全身性氧化壓力(Oxidative stress)增加的狀態(tài)[22]，活性氧(ROS)的產(chǎn)生對精子功能有負面影響[16]，研究表明[23]，氧化壓力增加對精子膜脂質(zhì)過氧化、染色質(zhì)密度和DNA完整性等有負面影響。 La Vignera S等[10]對50名肥胖和50名正常男性的精液參數(shù)和精子生殖細胞氧化損傷情況進行分析發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖男性的精子能動性降低，有活力精子數(shù)量較少；低精子線粒體膜電位MMP的精子數(shù)量較多，肥胖男性的分泌磷脂酰絲氨酸(PS)(細胞凋亡的早期信號)的精子數(shù)量較多，超重和肥胖男性異常染色質(zhì)密度的精子數(shù)量較多，而只有肥胖男性帶有DNA碎片的精子數(shù)量升高。Chavarro JE等[21]也報道過肥胖男性有更嚴重的DNA損傷。

動物實驗[24]研究大鼠睪丸氧化應激損傷與生殖功能關系，研究通過建立飲食誘導肥胖模型，確定肥胖是否引起生精細胞凋亡。結(jié)果表明，正常大鼠睪丸生殖細胞的自發(fā)凋亡過程受到細胞色素C(Cytochrome c)和細胞凋亡蛋白酶-3(Caspase-3)的調(diào)節(jié)。Cytochrome c線粒體呼吸鏈的重要組成部分，具有傳遞電子功能。Cytochrome c也具有引起細胞凋亡的功能，主要由于Cytochrome c自線粒體外膜釋放，引起Caspase-3被激活，引發(fā)Caspase級聯(lián)反應，激活下游的Caspase。Caspase是引起細胞凋亡的主要蛋白酶家族，而Caspase-3是關鍵酶，活化的Caspase-3可以降解多種胞內(nèi)蛋白，除了降解各種蛋白酶，Caspase-3還可利用其蛋白酶降解核酸酶的抑制劑，使Caspase活化的DNA 酶釋放并活化進入細胞核，在核小體直接降解DNA。Cytochrome c從線粒體釋放到胞質(zhì)是細胞凋亡的關鍵步驟。因此，線粒體在細胞凋亡過程中發(fā)揮重要的作用，線粒體膜通透性增加，膜電位降低，細胞內(nèi)NOS生成增多，ATP酶活性降低，膜間蛋白Cytochrome c釋放到胞漿中，激活Caspase-3等凋亡相關因子，引起凋亡的發(fā)生。實驗發(fā)現(xiàn)，肥胖組大鼠Cytochrome c與Caspase-3表達顯著增加，可能參與了生殖細胞凋亡的調(diào)控。

其可能機制為肥胖引起機體氧化壓力增加，睪丸發(fā)生線粒體損傷，進而引起生殖細胞發(fā)生凋亡。實驗發(fā)現(xiàn)，精原細胞和精母細胞凋亡，間質(zhì)細胞和精子未見凋亡。以上研究都表明了肥胖男性的精子發(fā)生氧化損傷，引起了生殖細胞凋亡。線粒體在這一過程中起著重要作用，但對于線粒體損傷對生育力的影響以及促進線粒體的健康對人類生育力作用的研究較少，此外，體重增加對線粒體的損傷作用、早期生殖細胞凋亡及染色質(zhì)密度等的影響機制還沒有定論。

4 肥胖的遺傳性因素對不育的影響

肥胖是由遺傳性因素和環(huán)境因素共同作用導致的，這一過程受到多個基因與飲食和運動等環(huán)境因素的相互作用的影響。遺傳因素既可以導致肥胖，又會導致不育，而這個遺傳因素對不育的影響可能超過了肥胖本身對不育的影響。例如，由于遺傳性因素導致肥胖和不育的染色體疾病Bardet-Biedl (巴爾代-比德爾)綜合征。肥胖可使睪丸基因的mRNA的表達發(fā)生改變，而這種改變對生殖過程起決定性作用。

綜上，肥胖對男性生殖功能的影響具有重要的理論與應用價值，肥胖降低男性生殖功能的機制研究對于進一步治療及預防男性生殖功能減退有著重要的社會意義。在肥胖引起男性生殖功能的各項可能機制中，生殖系統(tǒng)氧化損傷以及肥胖引起的生殖激素紊亂對精子發(fā)生的影響是現(xiàn)階段研究的熱點。在生殖系統(tǒng)氧化損傷過程中，肥胖引起的線粒體的損傷對生殖功能的影響以及肥胖在此過程中的作用研究還很少，因此，從分子學層面上研究肥胖引起線粒體損傷對生殖系統(tǒng)的影響將成為未來研究的重要方向。

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1673-2995(2014)01-0055-04

于海濤(1986-)，女(漢族)，助教，碩士.

王舒然(1968-)，男(漢族)，教授，博士.

R723.14

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2013-12-11)