成月英

（保定市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 保定 071000）

器官缺血再灌注損傷是指組織器官缺血再灌注后其組織細(xì)胞代謝障礙，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的破壞。關(guān)于器官缺血再灌注損傷的研究以心肌方面開(kāi)展的最早，隨后才逐漸轉(zhuǎn)入其他器官如腎臟、肝臟、腦等方面的研究［1］。腎臟是缺血再灌注損傷中常見(jiàn)重要器官，缺血導(dǎo)致腎血流降低，腎小管堵塞，嚴(yán)重時(shí)腎小管壞死，導(dǎo)致再灌注后腎損傷，引起缺血性急性腎衰竭。其機(jī)制可能與氧自由基生成過(guò)多、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥因子及遞質(zhì)參與、細(xì)胞凋亡、膜脂質(zhì)過(guò)氧化、一氧化氮含量變化等多因素參與引起的腎臟組織結(jié)構(gòu)紊亂、功能代謝異常有關(guān)。本文對(duì)腎臟缺血再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氧自由基對(duì)腎臟缺血再灌注的影響

氧自由基在腎臟缺血再灌注損傷中起非常重要作用，缺血再灌注過(guò)程中腎臟組織會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，而缺血低氧抑制腎臟內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH－PX）等氧自由基清除劑活性，不能有效清除氧自由基，以致氧自由基大量堆積。氧自由基能損傷生物膜上脂質(zhì)，造成脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物——丙二醛（MDA），MAD在膜內(nèi)形成交鏈，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，線粒體腫脹、溶解，ATP合成障礙，溶酶體破裂引起細(xì)胞自溶，不飽和脂肪酸蛋白質(zhì)比例失調(diào)，造成生物膜功能障礙，生物膜的流動(dòng)性下降和通透性增高［2－3］，腎小管上皮細(xì)胞損傷，血肌酐升高，腎功能異常。另外，氧自由基可以增強(qiáng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞核酸和染色體，抑制蛋白質(zhì)的功能等，導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死。細(xì)胞膜通過(guò)氧自由基產(chǎn)生多種毒性很強(qiáng)的脂質(zhì)過(guò)氧化物，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟功能障礙。何亮等［4］研究結(jié)果表明，腎臟缺血再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袘?yīng)用小劑量多巴胺1.5～2.0μg／（kg·min）能降低腎臟缺血再灌注所致脂質(zhì)過(guò)氧化物增高，說(shuō)明脂質(zhì)過(guò)氧化參與缺血再灌注損傷，間接反映小劑量多巴胺能清除氧自由基，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)腎功能。王長(zhǎng)淼等［5］研究結(jié)果顯示，對(duì)大鼠胰十二指腸聯(lián)合移植腎臟缺血再灌注動(dòng)物模型應(yīng)用丹參注射液，可使血清SOD、GSX－PX活性增高，MAD含量降低，說(shuō)明氧自由基參與腎臟缺血再灌注損傷，丹參能清除氧自由基，從而保護(hù)腎臟。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是成體干細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)急性腎損傷修復(fù)功能。臨床研究結(jié)果顯示，輸注MSCs能促進(jìn)腎臟缺血再灌注損傷后腎臟細(xì)胞增殖，抑制腎臟細(xì)胞凋亡，抑制氧自由基的生成，減輕腎組織的損傷程度，促進(jìn)缺血再灌注損傷后腎功能的恢復(fù)，降低血清Cr和BUN水平，改善腎功能［6］。另有文獻(xiàn)的研究結(jié)果表明，氧自由基可通過(guò)對(duì)糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核苷酸等進(jìn)行化學(xué)修飾損傷組織［7］。

另外，NO也是一種具有生物活性、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的自由基，參與擴(kuò)張血管、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)等生理過(guò)程；L－精氨酸在一氧化氮合酶（iNOS）催化下生成NO，因iNOS活性不同，誘導(dǎo)NO作用不同；生理狀態(tài)下NO調(diào)節(jié)腎血流及腎小管重吸收功能，抑制系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生；腎臟缺血再灌注時(shí)，腎血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放NO減少，導(dǎo)致對(duì)血管收縮因子的拮抗作用減弱，從而使血管內(nèi)皮損傷加重。劉燕等［8］報(bào)道，L－精氨酸可增加體內(nèi)NO含量，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)大鼠腎臟減輕缺血再灌注損傷。KHARBANDA等［9］研究結(jié)果顯示，NO下調(diào)p53的表達(dá)，抑制腎小管細(xì)胞凋亡，阻止潴留及活化的白細(xì)胞對(duì)腎臟的損害作用。另有研究結(jié)果表明，iNOS及NO廣泛參與缺血再灌注過(guò)程，導(dǎo)致腎功能嚴(yán)重受損，應(yīng)用iNOS特異性抑制劑后，NO產(chǎn)生明顯減少，其機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡因子caspase－3，使腎組織受損程度明顯減輕，腎功能得以改善有關(guān)［10］。缺血再灌注導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生過(guò)多活性氧及MDA，超過(guò)腎組織抗氧化能力，或氧自由基的產(chǎn)生與清除失平衡，引起鏈?zhǔn)街|(zhì)過(guò)氧化損傷腎小管細(xì)胞膜、線粒體等細(xì)胞結(jié)構(gòu)；以及超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，造成腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而引起急性腎小管壞死導(dǎo)致急性腎衰竭。文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激參與腎臟缺血再灌注損傷，是通過(guò)阻斷或抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)缺血再灌注腎小管上皮細(xì)胞保護(hù)作用實(shí)現(xiàn)的［11－12］。

2 腎臟缺血再灌注損傷時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的變化

作為第二信使和調(diào)節(jié)因子的細(xì)胞內(nèi)Ca2＋參與細(xì)胞的生物電活動(dòng)和細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)。腎臟缺血再灌注損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度變化機(jī)制：①腎組織受到缺血低氧損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞膜上Ca2＋通道異常開(kāi)放，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度明顯升高，引起鈣超載，激活Ca2＋依賴性核酸內(nèi)切酶，使氧自由基增加，細(xì)胞膜對(duì)鈣通透性增強(qiáng)，加劇細(xì)胞內(nèi)Ca2＋聚集，使細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA斷裂引起細(xì)胞凋亡；②在腎缺血早期，腎小管上皮細(xì)胞氧化磷酸化能力減弱，ATP合成減少，Na＋－K＋－ATP酶功能減弱，大量Ca2＋內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，氧自由基增多，加重腎損傷；③磷脂酶活力增強(qiáng)而使游離脂肪酸增多，使Ca2＋－ATP酶活力增加，消耗了大量ATP，導(dǎo)致Na＋－K＋－ATP酶功能下降，大量Ca2＋內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載；④腎臟缺血再灌注損傷時(shí)，腎組織Na＋－K＋－ATP酶和Ca2＋－ATP酶活性降低，引起細(xì)胞內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，Na＋跨質(zhì)膜梯度下降，激活Na＋－Ca2＋交換系統(tǒng)，使細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流失控，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋排除障礙，最終造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載［13］。

3 腎臟缺血再灌注損傷時(shí)相關(guān)炎癥遞質(zhì)和炎癥因子的激活及其作用

急性腎損傷是一種炎癥過(guò)程，表現(xiàn)為內(nèi)皮損傷、白細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥遞質(zhì)的釋放。炎癥遞質(zhì)和炎癥因子在腎臟缺血再灌注損傷中有重要作用。腎臟缺血再灌注損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，釋放多種炎性遞質(zhì)和炎癥因子及黏附分子，如單核細(xì)胞趨化因子－1、IL－6、IL－8、IL－1、TNF、P－選擇素、E－選擇素、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）－1等多種細(xì)胞因子，這些物質(zhì)直接或間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷；其中內(nèi)皮細(xì)胞還產(chǎn)生血小板活化因子和白三烯B4，而血小板活化因子和白三烯B4能夠進(jìn)一步使炎癥細(xì)胞發(fā)生趨化作用，這些細(xì)胞因子均作用于腎臟，引起腎臟缺血再灌注，進(jìn)一步加劇腎損傷。目前研究結(jié)果顯示，ICAM主要有免疫球蛋白超家族成員選擇素族、整合素族、鈣黏附素族；而ICAM－1系免疫球蛋白基因超家族成員，是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白抗原。正常情況下，ICAM－1在腎小球及腎小管細(xì)胞無(wú)表達(dá)，在腎組織缺血低氧時(shí)，ICAM－1在腎小管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)，ICAM－1能使中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集并激活，釋放大量炎性物質(zhì)，如活性氧、細(xì)胞因子、腎損傷蛋白酶類等，由于局部組織炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎癥因子和炎癥遞質(zhì)增多，最終導(dǎo)致腎損傷［14］。其中P－選擇素表達(dá)于活化的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面，炎癥反應(yīng)時(shí)通過(guò)配體介導(dǎo)使白細(xì)胞在炎性反應(yīng)區(qū)聚集，在腎臟缺血再灌注損傷中P－選擇素是最早表達(dá)因子，其表達(dá)增強(qiáng)［15］。李鵬等［16］的研究結(jié)果顯示，活化的核因子－κB（NF－κB）在分子水平上調(diào)節(jié)腎臟缺血再灌注損傷過(guò)程中炎性遞質(zhì)產(chǎn)生前炎性蛋白，促進(jìn)炎癥遞質(zhì)及炎癥因子釋放。腎臟缺血再灌注損傷中，NF－kB在腎組織表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腎組織損傷；熱休克蛋白（HSPs）亦參與腎損傷，正常細(xì)胞HSPs水平較低，腎臟缺血再灌注損傷后在缺血低氧及炎癥因子刺激下腎小管上皮細(xì)胞HSPs合成增多，表達(dá)增強(qiáng)［17］。另外，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活在腎缺血損傷中發(fā)揮了重要作用［18－20］，補(bǔ)體激活誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥遞質(zhì)，造成腎臟缺血再灌注損傷。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）是一種具有細(xì)胞分化與增殖、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，腎臟缺血再灌注損傷時(shí)腎小管上皮細(xì)胞TGFβ1表達(dá)增強(qiáng)，腎臟缺血再灌注損傷后隨著損傷的加重，BMP－7表達(dá)逐漸減弱，而TGF－β1表達(dá)增強(qiáng)，二者是缺血再灌注損傷和恢復(fù)過(guò)程中一對(duì)重要的相關(guān)因子［21－23］。

4 細(xì)胞凋亡參與腎臟缺血再灌注損傷

機(jī)體在各種應(yīng)激狀態(tài)下釋放多種細(xì)胞因子（如腫瘤細(xì)胞因子、IL－6等），這些細(xì)胞因子與細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體（Fas基因受體）結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；有人認(rèn)為細(xì)胞的凋亡也是缺血再灌注組織和器官損傷的主要途徑之一［24－26］，缺血再灌注時(shí)腎臟以遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞凋亡為主，缺血再灌注時(shí)間的長(zhǎng)短與凋亡的程度相關(guān)。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞內(nèi)能量水平、線粒體的滲透性轉(zhuǎn)換孔、基因表達(dá)改變、Ca2＋濃度、氧化應(yīng)激及代謝產(chǎn)物的累積等均有關(guān)［10］。李宏等［27］研究結(jié)果顯示，腎臟凋亡細(xì)胞主要集中在皮髓交界、遠(yuǎn)端小管及髓襻升支。腎臟缺血再灌注誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是腎臟缺血再灌注損傷重要因素，腎小管上皮細(xì)胞低氧或復(fù)氧可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)，激活caspase－12，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［28］。DAEMEN等［29］研究結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)一些酶類如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化使腎臟缺血再灌注后炎癥進(jìn)展加速，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞凋亡相關(guān)基因分為抗細(xì)胞凋亡基因（如bcl－2、bclx、mcl－1、bcl－w等）和促細(xì)胞凋亡基因（如bax、bad、bak、bid等）。腎組織細(xì)胞凋亡與bcl－2和bax表達(dá)密切相關(guān)，bcl－2是重要的抗細(xì)胞凋亡基因，其通過(guò)抑制自由基產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體膜通透性、caspase激活發(fā)揮抑制凋亡及抗氧化作用。研究結(jié)果顯示，腎臟缺血再灌注后bcl－2在遠(yuǎn)端腎小管高度表達(dá)［30］，bcl－2／bax值在促進(jìn)細(xì)胞增殖或抑制細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，bax通過(guò)抑制bcl－2的活性而促使細(xì)胞凋亡發(fā)生［31］。

5 腎臟缺血再灌注損傷后腎功能變化

BUN、Scr是臨床上評(píng)價(jià)腎功能常用指標(biāo)，BUN是體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，Scr是肌肉代謝產(chǎn)生的含氮有機(jī)物，這兩種代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出體外，其血中濃度取決于腎小球?yàn)V過(guò)能力，如果腎實(shí)質(zhì)損傷，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，降到臨界點(diǎn)后血中BUN、Scr就會(huì)升高。大量研究結(jié)果表明，腎功能與腎臟缺血再灌注受損嚴(yán)重程度有關(guān)，腎臟缺血再灌注損傷時(shí)由于大量氧自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥因子及炎癥遞質(zhì)、細(xì)胞凋亡等參與，最終導(dǎo)致急性腎損傷及腎衰竭。

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