孫 婷，李 平，張 梅

(1.安徽中醫(yī)藥藥大學(xué) 研究生部，合肥 230038；2.安徽省立醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，合肥 230001)

據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年2月3日發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告2014》稱(chēng)，2012年中國(guó)因胃癌死亡病例達(dá)32.5萬(wàn)人,占世界胃癌死亡病例的45%[1]。筆者認(rèn)為，造成胃癌死亡人數(shù)居高不下的原因有兩點(diǎn)：一是因?yàn)槲覈?guó)人口基數(shù)大，二是因?yàn)槲覈?guó)胃癌患者就診時(shí)分期較晚，病死率高。據(jù)報(bào)道[2]，晚期胃癌約占胃癌總數(shù)的69.3%。晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)也稱(chēng)進(jìn)展期胃癌，相當(dāng)于美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)提出的TNM分期中的Ⅲ、Ⅳ期胃癌。AGC已失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì),有研究統(tǒng)計(jì)，AGC 5年存活率，Ⅲa期為56.7%，Ⅲb期為31.9%，Ⅳ期為6.5%。為了延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量，借鑒肺癌、乳腺癌等維持治療取得的良好效果，筆者提出維持治療晚期胃癌的理念。

1 晚期胃癌維持治療現(xiàn)狀

維持治療是指患者接受一定療程化療達(dá)到最大腫瘤控制效應(yīng)后再接受藥物治療以期取得最大的腫瘤緩解和生存[3]。維持治療適用于部分具有高危因素的Ⅱ期、Ⅲ期及部分體質(zhì)狀態(tài)良好的Ⅳ期患者。目的是為了延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防癥狀?lèi)夯?，維持體力狀態(tài)以使患者能接受更多的治療，維持治療的理想模式是有效，低毒，使用方便，經(jīng)濟(jì)節(jié)約。目前用于維持治療的主要藥物是5-fu類(lèi)制劑：希羅達(dá)和替吉奧。

1.1 希羅達(dá) 追求持續(xù)提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度始終是氟尿嘧啶類(lèi)藥物發(fā)展的方向，隨著希羅達(dá)的問(wèn)世，氟尿嘧啶類(lèi)藥物實(shí)現(xiàn)了高效、低毒的目標(biāo)。且口服制劑相對(duì)于靜脈輸注，不僅方便易行，減輕靜脈輸液的許多問(wèn)題，而且優(yōu)化了家庭化療環(huán)境，較少的干擾個(gè)人生活。希羅達(dá)作為口服藥物，其作用機(jī)制不僅模擬持續(xù)靜脈注射5-fu而且實(shí)現(xiàn)了腫瘤內(nèi)激活。MLl7032[4]試驗(yàn)及REAL-2[5]試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了希羅達(dá)在胃癌中的作用，NCCN指南也將其作為一類(lèi)證據(jù)推薦應(yīng)用于胃癌的新輔助治療及一線(xiàn)化療。甚至有學(xué)者報(bào)道了1例65歲的局部進(jìn)展期胃腺癌男性患者(T4N2M0),經(jīng)希羅達(dá)新輔助方案化療2個(gè)周期后達(dá)到組織病理學(xué)完全緩解[6]。潘戰(zhàn)和等[7]認(rèn)為晚期胃癌一線(xiàn)方案治療后采用卡培他濱維持治療在近期客觀療效方面，無(wú)論是總有效率(28.1%∶0)還是疾病控制率(78.1%∶47.1%)，維持化療組都好于隨訪(fǎng)觀察組(P<0.05)，與被動(dòng)的觀察等待相比，維持治療能夠進(jìn)一步改善療效，延長(zhǎng)患者的疾病進(jìn)展時(shí)間(7.9月∶5.7月)。但是,薛永飛等[8]觀察了單藥卡培他濱治療老年晚期胃癌主要的毒性反應(yīng)為手足綜合征(28.57%)，腹瀉(32.14%)，惡心嘔吐(39.28%)。徐麗葉等[9]對(duì)32例老年晚期胃癌患者給予卡培他濱治療，至少1個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，同時(shí)觀察不良反應(yīng)情況。結(jié)果所有患者均未獲CR,各種不同程度不良反應(yīng)發(fā)生率為68.8%(22/32),因此，徐麗葉等認(rèn)為雖然節(jié)拍式卡培他濱化療對(duì)老年晚期胃癌療效較好，患者服藥依從性較好，但確切療效仍有待大樣本研究證明。

1.2 替吉奧 替吉奧(S-1)，是替加氟及吉美司特和氧嗪酸鉀依次以1∶0.4∶1的摩爾比組成復(fù)方制劑。其主體抗腫瘤成分是第二代5-fu制劑衍生物——替加氟。FLAGS[10]及JCOG991[11]證實(shí)了替吉奧在胃癌中的療效,日本也因此把替吉奧作為胃癌化療的一線(xiàn)用藥。中國(guó)參與的Ⅲ期SC-101研究[12]比較了S-1單藥、S-1聯(lián)合CDDP和或5-FU聯(lián)合CDDP治療晚期胃癌，主要終點(diǎn)為客觀RR，經(jīng)分析后，顯示3組的RR分別為24.7%、37.8%和19.2%，后兩者差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明S-1單藥和S-1聯(lián)合CDDP在中國(guó)晚期胃癌患者人群中均為安全有效的化療方案。另一項(xiàng)薈萃分析[13]顯示S-1單藥組與聯(lián)合用藥組相比，S-1單藥組1年生存率提高76%(95% CI為0.61～0.95)；客觀緩解率高出49%(95% CI為0.37～0.65)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在2年生存率方面比較，2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Ⅲ/Ⅳ度毒副反應(yīng)方面，S-1單藥組較聯(lián)合用藥組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。臨床報(bào)道[14-16]應(yīng)用單藥替吉奧治療晚期胃癌均獲得了較好的療效,其常見(jiàn)副反應(yīng)有骨髓抑制(約68.47%)、肝功能損害約(約9.4～13.3%)、胃腸道反應(yīng)(約46.85%)包括厭食、惡心、嘔吐等癥狀，皮膚的改變(皮膚色素沉著15.8%，皮疹8%)、口腔炎(約為10%)等。

從藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，門(mén)診患者用希羅達(dá)或替吉奧維持治療期間均自費(fèi)。按日均治療費(fèi)用折算，希羅達(dá)約230元；進(jìn)口替吉奧約352元;國(guó)產(chǎn)替吉奧約158元。而替吉奧的主體成分——替加氟(魯南制藥集團(tuán))，每月花費(fèi)僅需30元。因此，替加氟的價(jià)格優(yōu)勢(shì)及療效值得關(guān)注。

2 替加氟聯(lián)合中藥維持治療

中醫(yī)病因?qū)W認(rèn)為，六淫、七情、疫毒、病理產(chǎn)物等均可導(dǎo)致疾病發(fā)生；發(fā)病類(lèi)型有感邪即發(fā)、徐發(fā)、伏而后發(fā)、繼發(fā)、復(fù)發(fā)等。李平[17]認(rèn)為“元?dú)饣惓?，毒生病絡(luò)”是腫瘤發(fā)病的根本原因，而“伏邪”[18]則是腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源。當(dāng)元?dú)馓撊?，瘤毒趁虛而入則生病絡(luò)，即發(fā)為腫瘤。腫瘤發(fā)生后經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療及蟲(chóng)毒攻伐之后，絕大部分被消滅，但是仍會(huì)有部分殘余邪氣留于體內(nèi)，即“伏邪”。從“瘤毒內(nèi)伏”到“伏而后發(fā)”，中間有“虛”“毒”“伏”3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，“虛”“毒”盛衰,決定“邪伏”之長(zhǎng)短，而“伏”是疾病轉(zhuǎn)歸之樞紐。正氣盛，則瘤毒可長(zhǎng)期伏于機(jī)體而不成積，不發(fā)??；正氣虛，則內(nèi)伏之瘤毒聚而成積發(fā)病。因此，治療時(shí)首應(yīng)解毒，再應(yīng)扶正，三應(yīng)顧護(hù)兼夾病證。

中醫(yī)處方遣藥講究君臣佐使，只有符合嚴(yán)密組方結(jié)構(gòu)的藥物，才能做到主次分明、全面兼顧、揚(yáng)長(zhǎng)避短、提高療效。中醫(yī)理論指導(dǎo)下治療腫瘤，其遣方用藥的原則不能單單局限于中藥湯劑的君臣佐使，而應(yīng)高屋建瓴、中西合璧，運(yùn)用全局觀點(diǎn)綜合治療腫瘤?；诖耍甲羰沟母拍钜矐?yīng)涵蓋西醫(yī)治療部分。

替加氟是第二代5-fu類(lèi)制劑，其作用機(jī)制是模仿靜脈輸注5-fu,維持體內(nèi)5-fu池濃度進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤目的。替加氟具有口服利用度高、吸收好，安全有效，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。它的化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍,毒性?xún)H為氟尿嘧啶的1/7～1/4。其在胃癌組織中的濃度是血藥濃度的8.2倍，是正常胃壁的3.2倍。含替加氟方案目前在國(guó)內(nèi)胃癌化療中應(yīng)用較多[19-20]。金麗[21]依據(jù)小劑量化療藥能抗血管生成的原理,用替加氟片(FT-207)50 mg每日2次持續(xù)小劑量口服治療40例晚期胃癌復(fù)治患者，結(jié)果顯示替加氟治療晚期胃癌效果確切，有效率達(dá)55%。李平等[22]用中藥聯(lián)合替加氟治療晚期胃癌18例,結(jié)果顯示除了3例患者在2個(gè)治療周期內(nèi)病情進(jìn)展，判斷為無(wú)效,(表現(xiàn)為梗阻情況加重，不能進(jìn)食與服藥，中斷治療)其他15例患者能繼續(xù)服藥，且主要癥狀緩解明顯。因此,抗腫瘤作用明顯的替加氟可以看做是具有解毒療效的君藥。

中醫(yī)理論認(rèn)為胃癌的病本在脾，脾胃虛弱為胃癌發(fā)生與發(fā)展的一個(gè)基本因素?！夺t(yī)宗必讀·積聚篇》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！薄锻庾C醫(yī)案》明確提出：“正氣虛則成巖”。《景岳全書(shū)》中言：“治反胃之法……必宜以扶助正氣，健脾養(yǎng)胃為主”?；仡櫺匝芯縖23]顯示，脾胃虛損為中晚期胃癌發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，脾虛為本，瘀毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。現(xiàn)代研究[24]也發(fā)現(xiàn)，脾虛程度不同，其血常規(guī)、血沉、血清蛋白、補(bǔ)體、免疫球蛋白、T細(xì)胞亞群等指標(biāo)存在顯著性差異；且輕度脾虛組的1，3，5年生存期明顯高于中重度脾虛組，說(shuō)明脾虛程度重則生存時(shí)間短。因此只有糾正脾胃虛損的狀態(tài)，才能避免疾病繼續(xù)發(fā)展。以健脾法[25]為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方[26]在改善胃癌患者脾虛證，延長(zhǎng)生存期[27]，降低根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定的臨床療效。

依據(jù)對(duì)晚期胃癌病因病機(jī)及治法治則的認(rèn)識(shí)，自擬健脾解毒通絡(luò)方：黃芪40 g，茯苓10 g，炒白術(shù)20 g，雞內(nèi)金20 g，山慈菇15 g，全蝎6 g，甘草5 g。如胃痛明顯加延胡索10 g，嘔吐大量白色痰涎加半夏10 g，便秘加火麻仁30 g，枳殼10 g。

該方重用黃芪并聯(lián)合茯苓、白術(shù)益氣健脾為君；山慈菇、全蝎清熱解毒，抗癌通絡(luò)為臣；佐以雞內(nèi)金健脾滲濕，和胃消滯；甘草一可健脾調(diào)中，二可調(diào)和諸藥為使藥?？v觀全方，以“君子”化裁之意補(bǔ)氣健脾，配伍少量攻毒通絡(luò)之品，寓攻于補(bǔ)，具有“攻邪不傷正、滋補(bǔ)不留瘀”的特點(diǎn)，適合腫瘤患者長(zhǎng)期服用。

3 小結(jié)

晚期胃癌的維持治療是有必要的，與希羅達(dá)和替吉奧相比，替加氟的價(jià)格及療效優(yōu)勢(shì)值得關(guān)注，中藥因其作用的多靶點(diǎn)特性，在晚期胃癌患者體質(zhì)及癥狀改善方面大有裨益。因此，替加氟聯(lián)合中藥辨證施治，不失為一種有效、低毒、價(jià)廉、易行的維持治療方案。從目前獲得的小樣本資料可以初步肯定替加氟聯(lián)合中藥對(duì)晚期胃癌的維持治療有著廣闊前景，但存在如下問(wèn)題亟待解決。首先，因替加氟價(jià)格低廉，國(guó)內(nèi)外均無(wú)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的長(zhǎng)期追蹤觀察研究，可參照的臨床資料較少，具體療效評(píng)價(jià)不統(tǒng)一，療效缺乏說(shuō)服力。建議在以后的研究中科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)課題，并制定統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使結(jié)果具說(shuō)服力；其次，有關(guān)替加氟的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究較少。從臨床實(shí)際中可知替加氟的療效存在個(gè)體差異。建議深入研究替加氟的耐藥機(jī)制及敏感基因，以便篩選優(yōu)勢(shì)人群，更好的指導(dǎo)臨床；再次，中藥聯(lián)合替加氟，是經(jīng)濟(jì)、有效的一種維持治療方案，每月人均醫(yī)療費(fèi)用約400元，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)，該方案既滿(mǎn)足了人們的醫(yī)療需求，又節(jié)約了醫(yī)療成本。建議研究者從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評(píng)價(jià)該方案。

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