梁霞，閆振成

心血管并發(fā)癥是2型糖尿病的首位死亡原因。既往控制糖尿病的藥物雖然可以降低血糖水平，但其大血管并發(fā)癥發(fā)生率及相關(guān)病死率并未得到顯著改善，且很容易出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)。近年臨床上出現(xiàn)了一類新藥——胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑及其類似物，該類藥物的降糖作用已經(jīng)得到證實，但近期研究發(fā)現(xiàn)其在降低血壓、調(diào)脂、降低體重、改善血管內(nèi)皮功能、改善心肌缺血以及抗動脈粥樣硬化等方面也具有顯著作用，故其心血管保護(hù)作用值得人們關(guān)注。

1 GLP-1的生理作用

GLP-1是由胰高血糖素原基因翻譯后經(jīng)過特異性剪接形成的包含30個氨基酸的一種腸促激素，主要由末段回腸、結(jié)腸、直腸上的L細(xì)胞分泌并加工合成[1-2]。GLP-1通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，其受體存在于全身多個器官，如胃、十二指腸、胰腺外分泌部分、腦干、丘腦、下丘腦、海馬體、心臟、肺和腎臟，此外，在肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管和肝臟也有表達(dá)。既往人們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者此種激素的表達(dá)明顯低下，故考慮應(yīng)用其受體激動劑來降低患者的血糖水平。目前已知的降糖機(jī)制主要包括：葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌效應(yīng)[3]、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖[4-5]、延緩胃排空[6]和腸蠕動而減緩食物的吸收從而減輕體重[7]、抑制胰高血糖素的分泌等[8]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1延緩食物吸收減輕體重的機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有關(guān)，GLP-1可以上調(diào)下丘腦中白介素1和白介素6的含量，并促進(jìn)與白介素相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。GLP-1在體內(nèi)很容易被二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)分解而失去生物學(xué)活性，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其類似物在體內(nèi)可以抵抗被分解而較持久地發(fā)揮作用，故其類似物及受體激動劑在臨床上應(yīng)用較多。

2 GLP-1的心血管作用

GLP-1作為一種腸促激素，已知其受體在心血管系統(tǒng)表達(dá)于心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等，從而發(fā)揮心血管效應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)GLP-1不僅可通過改善心血管疾病的高危因素減少心血管疾病的發(fā)生，而且對于已經(jīng)發(fā)生的心血管疾病也可改善病情、延緩進(jìn)展。GLP-1的心血管作用包括降血壓、抗動脈粥樣硬化、保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕缺血再灌注損傷以及改善心衰等。

2 .1 GLP-1對心血管系統(tǒng)的生物學(xué)作用

2.1.1 GLP-1對糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響 糖尿病患者長期受高血糖、高血脂及胰島素抵抗的影響，血管內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量及功能明顯受損，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而增加了其血管病變的風(fēng)險。內(nèi)皮祖細(xì)胞對于維持內(nèi)皮細(xì)胞功能及損傷修復(fù)是至關(guān)重要的，其數(shù)目減少或功能障礙是心血管疾病的重要危險因素。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血液循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目減少且功能低下，這無疑進(jìn)一步增加了發(fā)生心血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險[10]。有研究表明GLP-1可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和分化，從而改善內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物學(xué)活性[11]，其機(jī)制可能包括減輕炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激[12]、改善胰島素抵抗以及增加一氧化氮的生物利用等，但這些機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實。

2.1.2 GLP-1對心肌細(xì)胞凋亡的影響 高血糖和高血脂均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致糖尿病心臟病的發(fā)生，已有研究表明高血糖及高血脂導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡可能與活性氧產(chǎn)生增加及其導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[13]。很多研究發(fā)現(xiàn)GLP-1具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，為了探討其具體機(jī)制，Younce等[14]將乳鼠心肌細(xì)胞分別置于含5mmol/L葡萄糖和33mmol/L葡萄糖的環(huán)境中培養(yǎng)，在應(yīng)用GLP-1受體激動劑艾塞那肽之前予以GLP-1受體拮抗劑或環(huán)腺苷酸(cAMP)依賴的蛋白激酶(PKA)預(yù)處理，另外低葡萄糖環(huán)境中的心肌細(xì)胞則應(yīng)用過氧化氫處理以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，用毒胡蘿卜素內(nèi)酯或衣霉素來誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在顯微鏡下觀察細(xì)胞死亡數(shù)或用末端標(biāo)記法評估細(xì)胞死亡情況，同時檢測高血糖組心肌細(xì)胞的CHOP(一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物)及GRP78(一種分子伴侶)含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血糖組CHOP、GRP78水平明顯增加，而應(yīng)用艾塞那肽后這種效應(yīng)則明顯減弱，推測艾塞那肽的抗心肌細(xì)胞凋亡作用可能與其抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。同時觀察到艾塞那肽可以減弱毒胡蘿卜素內(nèi)酯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但對于衣霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡卻無明顯作用，推測其抗細(xì)胞凋亡可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶2α有關(guān)。對低葡萄糖組且應(yīng)用過氧化氫處理心肌細(xì)胞的觀察發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽具有改善高糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激致心肌細(xì)胞凋亡的作用，但并不是通過減弱氧化應(yīng)激來發(fā)揮作用的。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)腺苷環(huán)化酶毛喉素可以減弱高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，且PKA抑制劑H-89可以逆轉(zhuǎn)艾塞那肽的抗細(xì)胞凋亡作用，提示GLP-1受體激動劑的抗細(xì)胞凋亡作用還與激活PKA有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可改善高血糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能與抑制高遷移率族蛋白1(HMGB1)的表達(dá)有關(guān)，目前認(rèn)為它是一種新的促炎癥細(xì)胞因子[15]。

2.1.3 GLP-1對血管平滑肌細(xì)胞的作用 很多研究發(fā)現(xiàn)在血管平滑肌細(xì)胞表面存在GLP-1受體，但其作用不明。研究人員在觀察GLP-1對血管平滑肌細(xì)胞的作用時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過血小板源生長因子(PDGF)處理后的血管平滑肌細(xì)胞增殖活性明顯增強(qiáng)，而艾塞那肽可以抑制PDGF誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，但在無PDGF的條件下，艾塞那肽對平滑肌細(xì)胞增殖無明顯抑制作用，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)艾塞那肽發(fā)揮作用并不是通過激活經(jīng)典的cAMP途徑[16]。然而另一項研究卻提示艾塞那肽通過cAMP/PKA途徑抑制PDGF誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖[17]，因該研究中應(yīng)用了腺苷酸環(huán)化酶抑制劑及蛋白激酶A抑制劑處理，故推測實驗結(jié)論的不同可能與實驗方法的差異有關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2 .2 GLP-1對心血管疾病的改善作用

2.2.1 GLP-1對于高血壓的作用 2型糖尿病患者往往合并有高血壓，這無疑會增加其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。有報道稱，收縮壓每降低10mmHg，發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險減少11%，發(fā)生心臟猝死的風(fēng)險減少18%[18]。糖尿病患者血壓增高的機(jī)制非常復(fù)雜。目前有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠具有高鹽敏感的特性，推測高鹽敏感性可能是導(dǎo)致其血壓增高的主要原因[19]。此外，有研究為了評估艾塞那肽對2型糖尿病患者血壓的影響，采用雙盲、安慰劑對照臨床研究，對服用二甲雙胍和(或)噻唑烷二酮類降糖藥的患者隨機(jī)給予艾塞那肽或安慰劑治療12周，監(jiān)測血壓情況，結(jié)果雖然未見其對血壓的顯著影響，但可以觀察到血壓有下降趨勢，可能與觀察時間短有關(guān)[20]。Wang等[21]對3343例使用艾塞那肽的糖尿病患者及2417例使用安慰劑或甘精胰島素的糖尿病患者的血壓變化進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)前者的收縮壓比后兩者分別降低了5.24和3.46mmHg。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以通過增加糖尿病小鼠的尿量及尿鈉排泄量來達(dá)到降低血壓的目的，且與體重的下降可能并無太大關(guān)系，因其血壓下降先于體重的下降[22]。對于GLP-1降低血壓的機(jī)制，仍需進(jìn)一步的臨床和實驗研究來證實及補(bǔ)充。

2.2.2GLP-1對動脈粥樣硬化的影響 糖尿病患者往往存在高血糖、高血脂、肥胖、血管內(nèi)皮受損以及胰島素抵抗等，這些都是動脈粥樣硬化的危險因子。由于GLP-1可以降低血糖、改善血脂紊亂、減輕體重、修復(fù)血管內(nèi)皮損傷及增加胰島素敏感性，故可通過上述機(jī)制降低糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險。此外，炎癥因子、氧化應(yīng)激也參與了動脈粥樣硬化的形成。近幾年也發(fā)現(xiàn)GLP-1具有減少炎癥介質(zhì)及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的作用。有研究在觀察GLP-1類似物利拉魯肽對小鼠心血管疾病的影響時發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以抑制早發(fā)型、低負(fù)荷動脈粥樣硬化的進(jìn)展，并可增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性，減少并發(fā)癥的發(fā)生，但對晚發(fā)型、高負(fù)荷動脈粥樣硬化無明顯影響[23]，故考慮其抗動脈粥樣硬化是通過多種機(jī)制實現(xiàn)的，但在糖尿病患者中的抗動脈粥樣硬化效果及具體機(jī)制仍有待深入探討。

2.2.3 GLP-1對缺血性心臟病的保護(hù)作用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血及再灌注損傷后GLP-1受體上調(diào)，推斷GLP-1可改善心肌缺血及再灌注損傷。有動物研究證實，GLP-1受體激動劑艾塞那肽及GLP-1(9-36)氨基化合物可對抗心肌缺血再灌注損傷，同時艾塞那肽可使心肌梗死面積由33.2%下降到14.5%[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽也可改善心肌缺血損傷后的心功能并減少梗死面積，且這種效應(yīng)可能與其增加心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取及提高能量代謝有關(guān)[25]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其對糖代謝的促進(jìn)作用并不依賴于心肌收縮及冠脈血流量[26]。對于GLP-1改善心肌缺血的機(jī)制，目前已證實為GLP-1提高cAMP的濃度及增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞上的3-磷酸肌醇激酶的活性，而這種酶與心肌缺血及再灌注損傷時的心臟保護(hù)效應(yīng)密切相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1減輕心肌缺血損傷可能與p70s6途徑有關(guān)，因為阻斷p70s6激酶后上述效應(yīng)被抑制[27]。近期一項研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以增強(qiáng)急性心肌梗死伴左心室功能紊亂患者的左心室收縮功能[28]，從而改善心肌梗死后的心功能，緩解組織缺血損傷。

2.2.4 GLP-1對心衰的作用 有研究在觀察GLP-1對心衰小鼠的作用時，發(fā)現(xiàn)其可增加心衰小鼠的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、降低左室舒張末壓[29]。為了證實GLP-1對心衰患者是否仍有影響，Sokos等[30]選擇12例按照紐約心臟協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)確定的心功能Ⅲ/Ⅳ級心衰患者，除按標(biāo)準(zhǔn)治療外，再給予注射GLP-1[2.5pmol/(kg·min)]，對照組為9例按上述標(biāo)準(zhǔn)確定的患者，僅予以標(biāo)準(zhǔn)治療，5周后評估他們的心功能指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組LVEF由21%±3%提高到27%±3%，6min步行距離由232±15m提高到286±12m，心衰生活質(zhì)量評分由64±4分下降到44±5分，而對照組無明顯變化。根據(jù)上述臨床研究與動物實驗的結(jié)果，推斷GLP-1對心衰患者具有心血管保護(hù)效應(yīng)，可考慮應(yīng)用于糖尿病患者合并心衰的治療。

3 展 望

GLP-1受體激動劑作為治療糖尿病的一種新型藥物，有關(guān)其降低血糖機(jī)制的研究已很多，現(xiàn)在越來越多的學(xué)者關(guān)注其降糖外的作用，尤其是對于心血管疾病的保護(hù)效應(yīng)。目前已經(jīng)證實GLP-1有一定程度的降低血壓、調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮功能、抗動脈粥樣硬化、減輕心臟缺血損傷以及改善心衰患者心功能的作用，體現(xiàn)出比其他降糖藥的獨(dú)特優(yōu)勢，但其心血管保護(hù)效應(yīng)及其作用機(jī)制仍需大量的臨床和實驗研究證實。

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