姜曉剛

(濟寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，山東 濟寧 272067)

腎臟纖維化是局灶性硬化性腎炎等各種腎小球腎炎晚期的共同病理特征，也是高血壓、糖尿病等多種慢性疾病進行性腎功能喪失的最后結(jié)局。在此病理改變過程中，約占腎小球固有細胞總數(shù)30%～40%的系膜細胞發(fā)揮著重要作用。本文就系膜細胞與腎臟纖維化關(guān)系的最新研究作一綜述。

1 系膜細胞基本結(jié)構(gòu)與功能

系膜細胞是腎小球內(nèi)主要的固有細胞，位于腎臟毛細血管球系膜基質(zhì)內(nèi)，形態(tài)不規(guī)則，細胞核較小，染色較深，細胞有突起，伸入內(nèi)皮細胞與基底膜之間，亦可經(jīng)內(nèi)皮細胞間隙突入毛細血管腔內(nèi)。系膜細胞胞漿中高爾基復(fù)合體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、吞噬泡等細胞器比較發(fā)達，胞體和突起內(nèi)有微管、微絲或中間絲等結(jié)構(gòu)，免疫組織化學(xué)證實其中含肌球蛋白、肌動蛋白、紐帶蛋白、踝蛋白等，因此系膜細胞可藉此進行收縮，調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)毛細血管管徑大小，從而影響其血流量。系膜細胞具備內(nèi)分泌功能，分泌腎素和多種酶類物質(zhì)，可對腎小球內(nèi)血流量進行局部調(diào)節(jié)[1]。此外，系膜細胞還可形成系膜基質(zhì)，并具有吞噬能力，因而可參與基膜更新并及時清除沉積在基膜上的沉淀物，從而維持基膜的通透性。生理狀態(tài)下，系膜細胞更新非常緩慢，但在病理狀態(tài)下，其增生活躍，吞噬清除等功能增強。

2 系膜細胞表面結(jié)構(gòu)

系膜細胞表面包含多種黏附分子和受體，如整合素家族、免疫球蛋白超家族、細胞表面蛋白多糖等。整合素是系膜細胞與細胞外基質(zhì)相互作用的主要介導(dǎo)者，其亞基包括α1β1、α2β1、α3β1、α5β1等，其中α1β1、α2β1能與Ⅰ、Ⅳ型膠原等細胞外基質(zhì)結(jié)合，α3β1能與纖維連接蛋白結(jié)合，β1與位于細胞外基質(zhì)上的配體結(jié)合后，經(jīng)其細胞內(nèi)羧基端胞漿之尾可與系膜細胞骨架蛋白連接，將信號從細胞外傳導(dǎo)至細胞內(nèi)，并進一步調(diào)控細胞的貼壁、生長、組織構(gòu)建及收縮、遷移等功能。此外，細胞外基質(zhì)成分還能影響系膜細胞的增殖表型，而Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原則均可促進系膜細胞增殖。

系膜細胞表面受體包括凝血酶受體、低密度脂蛋白(LDL)受體、清道夫受體等。在病理情況下，系膜細胞表面凝血酶受體表達增多，故凝血酶刺激系膜細胞致使其過度增生，并通過其受體上調(diào)組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)在系膜細胞的表達[3]；LDL受體又稱apoB/E受體，早在20世紀70年代，Goldstein和Brown發(fā)現(xiàn)位于系膜細胞胞膜上的高親和力LDL受體，它能特異性識別并結(jié)合含apoB100或apoE的LDL，LDL受體控制著系膜細胞對脂質(zhì)的攝取，介導(dǎo)的LDL代謝占近一半數(shù)量的LDL；與脂質(zhì)代謝有關(guān)的還有一種受體稱為“清道夫受體”，該受體與LDL受體不同，它能特異性結(jié)合并攝取經(jīng)過修飾的LDL，最早僅在內(nèi)皮細胞及單核細胞上發(fā)現(xiàn)該受體，后發(fā)現(xiàn)系膜細胞上也有此受體，與LDL受體在蛋白結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上不同，它能轉(zhuǎn)運ox-LDL，防止ox-LDL進一步的毒性作用。

3 系膜細胞與相關(guān)細胞因子

在病理狀態(tài)下，系膜細胞明顯增生并分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、纖維母細胞生長因子-β(FGF-β)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細胞介素-1(IL-1)等多種細胞因子。目前認為PDGF、FGF-β、IL-1和ET-1主要促進系膜細胞的增殖，TGF-β主要促進系膜基質(zhì)的聚集，可導(dǎo)致系膜細胞肥大，引起系膜細胞活化，使其表達α-平滑肌肌動蛋白。與血管壁平滑肌細胞在動脈粥樣硬化中的變化相似[2]，系膜細胞活化后分泌大量Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原等細胞外基質(zhì)[3]，不能被細胞外基質(zhì)降解酶降解清除，并可使PAI-1表達增加，從而加劇細胞外基質(zhì)在腎小球系膜區(qū)的聚集。此外，系膜細胞活化后還能分泌Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白(FN)等，并可自分泌或旁分泌某些炎癥介質(zhì)等，使其自身由疾病初始時受損傷的靶細胞而轉(zhuǎn)變成主動參與某些病理過程，從而使相關(guān)病變進一步發(fā)展惡化。

4 系膜細胞致腎小球纖維化機制

在體內(nèi)因系膜細胞處于腎臟這一特定的解剖位置，因而是多種有害刺激因素作用的靶細胞，同時其又可作為效應(yīng)細胞分泌多種生物活性物質(zhì)影響自身或周圍細胞的功能，并使其數(shù)量增加。研究發(fā)現(xiàn)系膜細胞增生后通過多種途徑參與腎小球纖維化的病理過程，其發(fā)生機制十分復(fù)雜，但本質(zhì)上是由于腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)合成及沉積增多而降解過程受到抑制的結(jié)果。

4.1 促進細胞外基質(zhì)合成及沉積增多的因素

Sanai[4]等在糖尿病腎病模型中發(fā)現(xiàn)系膜細胞可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化伴系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)增多，并發(fā)展為腎臟硬化。此外，系膜細胞通過自分泌或旁分泌效應(yīng)擴大細胞因子或多肽生長因子的產(chǎn)生，損害腎小球，并逐步發(fā)展至腎小球纖維化。

4.1.1TGF-β TGF-β是目前已明確的最強的致纖維化因子。TGF-β或某些細胞因子能促使系膜細胞及上皮細胞等轉(zhuǎn)化為間質(zhì)纖維母細胞或平滑肌細胞[5-8]，在體外培養(yǎng)的大鼠系膜細胞中加入TGF-β1，則Ⅳ型膠原等細胞外基質(zhì)表達增多。TGF-β主要作用是引起系膜細胞活化，促進細胞外基質(zhì)的分泌，破壞細胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生發(fā)展。若在分子水平阻斷腎小球系膜細胞TGF-β1表達，則系膜細胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達增強及纖溶酶原激活物抑制因子1表達降低[9]，提示TGF-β1既可通過上調(diào) PAI-1 表達，使其與纖溶酶原激活物相結(jié)合，減少抑制纖溶酶生成，也可下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達及其活性，降低系膜細胞分泌細胞外基質(zhì)降解酶的總量，從而干擾了腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)的降解過程，加劇了腎小球纖維化。但TGF-β還有抗感染和抑制免疫系統(tǒng)的作用，因而其作用具有正反雙向性。

4.1.2結(jié)締組織成長因子(CTGF) CTGF是近年來新發(fā)現(xiàn)的與腎臟纖維化密切相關(guān)的一個生長因子，是TGF-β的下游效應(yīng)介質(zhì)。生理狀態(tài)下系膜細胞可分泌少量CTGF，在病理情況下尤其在伴細胞增生和細胞外基質(zhì)過量合成的腎小球系膜，CTGF 表達明顯增加，如在局灶性硬化性腎小球腎炎病人的腎臟中用原位雜交的方法觀察到CTGFmRNA的高表達。研究發(fā)現(xiàn)LDL能誘導(dǎo)系膜細胞表達CTGF，且與FN 、Ⅳ型膠原等細胞外基質(zhì)的表達量呈正相關(guān)，但 CTGF與TGF-β的細胞來源不完全相同[10]，其只發(fā)揮TGF-β“雙向作用”中的負面效應(yīng)，即促進細胞外基質(zhì)的合成，從而加劇了腎小球纖維化的過程。

4.1.3高血脂及其他因素 眾所周知，高血脂癥在動脈粥樣硬化和糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[11-17]。大量動物實驗和臨床研究表明，高血脂同樣具有“腎毒性”作用。脂質(zhì)代謝紊亂是慢性腎小球疾病進行性惡化的重要因素之一，在腎小球纖維化過程中起重要作用。LDL在較低濃度時可促進系膜細胞合成膠原等細胞外基質(zhì)，但其降解卻減少，導(dǎo)致越來越多的細胞外基質(zhì)聚集于腎小球內(nèi)并損傷腎小球，對纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。ox-LDL[18-20]及某些細胞因子如PDGF、IL-1、FGF-β、ET、血栓素、表皮生長因子等均能刺激系膜細胞肥大并發(fā)生增殖，產(chǎn)生細胞間質(zhì)成分，誘導(dǎo)系膜細胞產(chǎn)生其他細胞因子，并相互影響，相互誘導(dǎo)，使系膜細胞不斷增殖，腎小球進行性纖維化。

4.2 與細胞外基質(zhì)降解有關(guān)的因素

4.2.1MMPs MMPs是十分重要的降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶類[21-22]，迄今已發(fā)現(xiàn)至少20種，根據(jù)其作用底物的不同可分為5類：間質(zhì)膠原酶(MMP-1、MMP-8)、明膠酶(MMP-2、MMP-9)、間充質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-7)、膜型MMPs(MMP-14、MMP-15)和其他類型。膠原酶主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ型膠原，明膠酶降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型膠原，間充質(zhì)溶解素降解蛋白多糖、層粘連蛋白、FN、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原等，實驗證明 MMPs 活性越低，細胞外基質(zhì)堆積越多，腎小球纖維化越明顯。

4.2.2纖溶酶原激活物抑制因子 纖溶酶原激活物/纖溶酶系統(tǒng)在絲氨酸蛋白酶類中占有重要地位，而絲氨酸蛋白酶系統(tǒng)又是細胞外基質(zhì)的降解酶之一，多種MMPs的活化均依賴纖溶酶，從而使細胞外基質(zhì)降解加速，而PAI則是纖溶酶原激活物的有效生理抑制劑，能使纖溶酶原激活物失活，抑制其后的活化過程和級聯(lián)反應(yīng)，PAI水平升高和活性增強均能有效抑制細胞外基質(zhì)降解，PA和PAI之間的比例和平衡決定著細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換的結(jié)局。

4.2.3基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMPs) TIMPs是MMPs 的特異性抑制因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種，分別為TIMP-1～TIMP-4。實驗證明，腎小球系膜細胞在生理狀態(tài)下可以表達TIMP-1、TIMP-2，而凝血酶能上調(diào)系膜細胞TIMP-1、TIMP-2 基因的表達，從而參與病理狀態(tài)下細胞外基質(zhì)的異常代謝過程。

5 結(jié)語

腎小球纖維化的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的眾多因素共同參與的病理過程，這些相互作用、相互聯(lián)系的病理因素共同構(gòu)成了一個繁雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。由于系膜細胞是腎臟內(nèi)最主要的固有細胞，探討其在腎小球纖維化過程中的作用具有重要的臨床病理意義。當(dāng)前某些研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β等細胞因子及高血脂等各種病理因素通過系膜細胞導(dǎo)致腎小球纖維化的過程可能與某些相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑密切相關(guān)，主要包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑等。但由于在此方面的研究不夠充分，有關(guān)研究成果也不無矛盾之處。因此應(yīng)積極開展相關(guān)實驗研究，以便對系膜細胞與腎小球纖維化之間關(guān)系的未知問題進行進一步探索。

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