陳 鋒王 杰 沈毅弘

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310009）

肺奴卡菌病3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 鋒*王 杰 沈毅弘

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310009）

目的探討肺奴卡菌病的臨床特點，以提高對該病的認(rèn)識和診治水平。方法回顧性分析3例肺奴卡菌病的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果3例肺奴卡菌病患者均伴有基礎(chǔ)疾病，均有服用糖皮質(zhì)激素病史，臨床表現(xiàn)均有發(fā)熱，實驗室檢查均有C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，肺部CT表現(xiàn)為兩肺多發(fā)斑片、團(tuán)塊或結(jié)節(jié)，進(jìn)展后出現(xiàn)空洞。診斷標(biāo)本分別為肺穿刺物培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)。治療藥物：第1例住院期間使用頭孢吡肟，另外兩例均為含復(fù)方磺胺甲口惡唑（SMZco）的聯(lián)合治療。預(yù)后：第1例病情好轉(zhuǎn)后回當(dāng)?shù)刂委?，失訪；第2、3例均吸收好轉(zhuǎn)。結(jié)論奴卡菌感染易發(fā)生在免疫力低下的人群。診斷關(guān)鍵是從標(biāo)本中培養(yǎng)出奴卡菌。治療以磺胺類藥物為主的聯(lián)合治療，應(yīng)盡早足量、足療程，以改善患者的預(yù)后。

肺奴卡菌??；診斷；治療

肺奴卡菌病（pulmonary nocardiosis，PN）是由奴卡菌侵犯人體引起的少見但嚴(yán)重的化膿性或肉芽腫性疾病。發(fā)病率相對較低，不為臨床醫(yī)師所熟悉，容易出現(xiàn)漏診或誤診。但近年來隨著免疫抑制宿主數(shù)量的增加，發(fā)病率有上升趨勢。為提高對本病的認(rèn)識和診治水平，現(xiàn)將浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的3例肺奴卡菌病進(jìn)行報道分析。

1 病例介紹

病例1 患者，男，56歲，因“咳嗽1月余，右胸痛、發(fā)熱8天”于2011年12月19日入院。患者1個月前在無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主。8天前患者突感右胸痛，發(fā)熱，體溫未測，自服布洛芬緩釋膠囊胸痛好轉(zhuǎn)，仍有咳嗽就診，2011年12月16日查胸部CT：雙肺感染伴局部肺實變、右下支氣管擴(kuò)張；雙下肺少許纖維灶，心包少量積液，縱隔內(nèi)稍大淋巴結(jié)顯示。既往有糖尿病史數(shù)年。有多發(fā)性肌炎7月余，長期服用潑尼松30mg，1次／d。入院查體：兩肺呼吸音粗，右下肺可及少許濕口羅音。查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)18.9×109／L，中性粒細(xì)胞93.8%，CRP 185.0mg／L。入院后予以莫西沙星0.4g，1次／d靜脈滴注抗感染治療。2011年12月20日查胸部增強(qiáng)CT病灶有進(jìn)展。仍有發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.3℃，入院3天后改用頭孢吡肟2g，2次／d靜脈滴注抗感染治療，2011年12月24日體溫恢復(fù)正常。2011年12月27日CT引導(dǎo)下行右肺病灶穿刺活檢。2011年12月29日復(fù)查CT肺部病灶較前吸收。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)8.4×109／L，中性粒細(xì)胞70.2%，CRP 25mg／L，較前明顯好轉(zhuǎn)。肺穿刺物培養(yǎng)：奴卡菌屬。病理：肺組織慢性間質(zhì)性炎伴肉質(zhì)變及纖維化。診斷：肺奴卡菌病，2型糖尿病，多發(fā)性肌炎。因病情有好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用頭孢吡肟治療，連續(xù)使用12天后患者要求回當(dāng)?shù)刂委?，出院后予阿莫西林克拉維酸鉀片0.75g，3次／d口服，復(fù)方磺胺甲口惡唑片（SMZco）0.96g，3次／d口服2周，后患者未復(fù)診。

病例2 患者，女，64歲，因“間歇發(fā)熱2月余，再發(fā)4天”于2012年4月17日入院?；颊?個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰白，伴胸悶、氣急，并有間斷發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴盜汗明顯，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“支氣管哮喘，肺氣腫”，先后予以莫西沙星及亞胺培南／西司他丁抗感染后咳嗽咳痰氣促較前好轉(zhuǎn)，但患者仍有間斷發(fā)熱，體溫最高40℃，1個月前來本院急診，查肺部CT示“慢支伴兩肺感染，兩側(cè)胸膜改變”。于2012年3月19日～2012年4月3日住本院，予頭孢哌酮舒巴坦、伏立康唑抗感染，甲強(qiáng)龍抗炎及對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后一直服用伏立康唑片、甲潑尼龍片，咳嗽、咳痰少許，出汗仍明顯。4天前著涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰加劇，咳黃色粘痰，伴發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.5℃，在本院急診，查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)34.8×109／L，中性粒細(xì)胞96.3%，行胸部CT示“慢支，兩肺感染，對照2012年3月19日病變進(jìn)展。兩側(cè)胸膜改變”。既往有慢性阻塞性肺疾病史，未正規(guī)治療；1月前診斷2型糖尿病。入院查體：兩肺呼吸音粗，兩肺可聞及干濕性口羅音，左側(cè)明顯。查CRP 452.0mg／L，血沉87mm／h。復(fù)查肺CT示兩肺見多發(fā)片狀模糊增高密度影，局部內(nèi)見多發(fā)空洞影，右肺可見節(jié)段性實變，右側(cè)胸腔后部見弧形液性密度影（圖1）。先后3次痰培養(yǎng)出奴卡菌。確診

圖1 例2治療前（2012年4月29日）

病例3 患者，男，52歲，因“發(fā)熱半月余，胸痛1周”于2013年11月11日入院。半月前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40.0℃，1周前感胸痛，深呼吸及咳嗽時較明顯，1天前出現(xiàn)咳嗽咳痰，伴乏力就診。既往有高血壓病史。2個月前在當(dāng)?shù)卦\斷為“溶血性貧血、干燥綜合征待排”，服用潑尼松30mg，1次／d治療。查體：雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性口羅音。查肺CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)10.2×109／L，中性粒細(xì)胞81.4%，CRP 135mg／L，腫瘤指標(biāo)正常，為肺奴卡菌病，慢性阻塞性肺疾病，2型糖尿病。予美羅培南0.5g，1次／8h靜脈滴注聯(lián)合SMZco 0.96g，3次／d口服治療，期間曾予伏立康唑片0.2g，2次／d口服預(yù)防真菌感染。體溫逐漸正常，17天后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)11.2×109／L，中性粒細(xì)胞78.3%，CRP 35mg／L，后改用頭孢曲松2g，1次／d靜脈滴注聯(lián)合SMZco 0.96g，3次／d口服治療18天，復(fù)查CT略吸收，出院后予頭孢克肟2g，2次／d口服2周，SMZco 0.96g，3次／d口服4個月。隨訪CT逐漸吸收好轉(zhuǎn)（圖2）。MPO、PR3陰性。復(fù)查肺CT示雙肺野可見多發(fā)大小不等的類圓形結(jié)節(jié)影，部分病灶內(nèi)見空洞形成，空洞壁較厚，內(nèi)壁及外壁光滑，邊緣尚清（圖3）。支氣管鏡肺泡灌洗液涂片及培養(yǎng)均找到奴卡菌。確診為肺奴卡菌病、自身免疫性溶血性貧血、高血壓病。予亞胺培南／西司他丁1g，1次／8h靜脈滴注聯(lián)合SMZco 0.96g，3次／d口服抗感染治療15天好轉(zhuǎn)出院，出院后口服阿莫西林克拉維酸鉀片0.75g，3次／d，2周、SMZco 0.96g，3次／d，3個月。隨訪復(fù)查CT逐漸吸收好轉(zhuǎn)（圖4）。

圖2 例2治療后（2012年10月10日）

圖3 例3治療前（2013年11月14日）

圖4 例3治療后（2014年3月5日）

2 結(jié) 果

3例肺奴卡菌病均有基礎(chǔ)疾病，均有服用糖皮質(zhì)激素病史。臨床表現(xiàn)均有發(fā)熱、咳嗽。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均升高。影像學(xué)表現(xiàn)3例患者肺部病灶兩側(cè)均有異常，表現(xiàn)為多發(fā)斑片、團(tuán)塊或結(jié)節(jié)樣改變，進(jìn)展出現(xiàn)空洞。診斷標(biāo)本分別為肺穿刺物培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)。治療藥物第1例住院期間為頭孢吡肟，出院后為阿莫西林克拉維酸鉀、SMZco；第2例先后予美羅培南聯(lián)合SMZco及頭孢曲松聯(lián)合SMZco，出院后為頭孢克肟及SMZco。第3例予亞胺培南西司他丁聯(lián)合SMZco，出院后為阿莫西林克拉維酸鉀片、SMZco。住院時間分別為：15天、36天、17天。預(yù)后：第1例病情好轉(zhuǎn)回后當(dāng)?shù)刂委?，失訪；第2、3例均好轉(zhuǎn)吸收。

3 討 論

奴卡菌屬放線菌目，放線菌科，屬中包括多種奴卡菌種，常見的有星型奴卡菌、巴西奴卡菌等，具有弱抗酸性，普遍存在于泥土、空氣、草叢和腐敗的植物中［1］，經(jīng)呼吸道或皮膚直接入侵，造成內(nèi)臟或皮膚感染。奴卡菌感染多見于免疫功能低下者，危險因素包括器官移植、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、糖尿病、長期使用激素或免疫抑制劑等。肺是奴卡菌屬常見的感染部位［2］。本文3例均有基礎(chǔ)疾病，分別為糖尿病合并多發(fā)性肌炎，慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病，自身免疫性溶血性貧血。均有服用糖皮質(zhì)激素病史。

肺奴卡菌病臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶等癥狀，累及胸膜可出現(xiàn)胸痛。肺奴卡菌病影像學(xué)可以有多種表現(xiàn)同時存在，其中以結(jié)節(jié)影、斑片、實變影多見，其次為空洞、團(tuán)塊影，合并胸腔積液也不少見［3］。臨床上需與細(xì)菌性肺炎、放線菌病、肺結(jié)核、曲霉感染、肺癌等鑒別。何理［4］報道奴卡菌肺部感染CT表現(xiàn)為形態(tài)酷似癌的軟組織陰影，經(jīng)多次痰培養(yǎng)確診為肺奴卡菌感染。本文3例臨床表現(xiàn)均有發(fā)熱、咳嗽，且為高熱。實驗室檢查均有CRP、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，其中CRP均＞100mg／L。肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道相仿［3］。

奴卡菌病診斷的關(guān)鍵是從標(biāo)本中分離出奴卡菌，為革蘭染色陽性，呈串珠狀、分枝狀的菌絲；放線菌革蘭染色亦可上述改變，但改良抗酸染色奴卡菌陽性，放線菌陰性［2］。為提高臨床診斷，侵襲性檢查可以選擇如纖支鏡刷片、肺泡灌洗、經(jīng)皮肺穿刺［5］。大多數(shù)奴卡菌2天以上才生長成可見菌落，建議將培養(yǎng)時間延長至2周以上。本文3個病例有2例是通過侵襲性檢查明確致病菌。例3較早行支氣管鏡并分離出病原菌，立即予相應(yīng)治療，恢復(fù)較快。

奴卡菌感染首選磺胺類藥物，可選擇SMZco（2～4g，分2～4次口服）。磺胺類過敏或無法耐受者，可口服米諾環(huán)素、阿莫西林。由于目前磺胺類耐藥率有所升高，一般主張2～3種藥物聯(lián)合治療，包括SMZco、阿米卡星、阿莫西林克拉維酸、頭孢曲松、鏈霉素、左氧氟沙星和亞胺培南等。例1使用頭孢吡肟后病情好轉(zhuǎn)，考慮頭孢吡肟對該株奴卡菌敏感，但不能完全排除合并細(xì)菌感染可能。另外，臺灣一項體外研究顯示對155株奴卡菌采用肉湯稀釋法行藥敏結(jié)果顯示亞胺培南、奈莫沙星、利奈唑胺、替加環(huán)素對奴卡菌有好的抗菌活性［6］。利奈唑胺適用于重癥感染、播散性奴卡菌病及磺胺類藥物過敏者。對其他藥物治療失敗的奴卡菌感染可選用該藥。但由于其昂貴的價格和長期使用所引起的骨髓抑制和神經(jīng)毒性，限制了該藥在臨床上的廣泛應(yīng)用。關(guān)于療程，有文獻(xiàn)報道推薦：對于局限的肺奴卡菌病，免疫功能正常，治療6周，對于免疫抑制患者，則需要治療至少6個月；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的患者，應(yīng)該延長到12個月；對于AIDS患者，則要求12個月或更長時間；對于免疫抑制的患者，建議低劑量維持治療［1］。

［1］Brown－Elliott B A，Brown J M，Conville P S，et al．Clinical and laboratory features of the Nocardia spp．based on current molecular taxonomy．Clin Microbiol Rev，2006，19（2）：259

［2］賴志珍，王良興，陳少賢．肺奴卡菌病．國際呼吸雜志，2008，28（4）：223

［3］徐凱，杜瑤，王氵云，等．肺部諾卡菌感染的胸部CT特點．中華放射學(xué)雜志，2013，47（9）：808

［4］何理．肺奴卡菌病誤診為肺癌1例．浙江實用醫(yī)學(xué)，2007，12（3）：封3

［5］Matulionyte R，Rohner P，Uckay I，et al．Secular trends of nocardia infection over 15 years in a tertiary care hospital．J Clin Pathol，2004，57：807

［6］Chih－Cheng Lai，Wei－Lun Liu，Wen－Chien Ko，et al．Multicenter study in Taiwan of the in vitro activities of nomonoxacin，tigecycline，doripenem，and other antimicrobial agents against clinicalisolatesofvariousNocardiaspecies．AntimicrobAgents Chemother，2011，55（5）：2048

*現(xiàn)在東陽市人民醫(yī)院巍山分院工作