張羽松，陳 曦，李 泱，尹 彤*，高永紅

(1遵義醫(yī)學院研究生學院，遵義 563000；2北京航天總醫(yī)院老年綜合內(nèi)科，北京 100076；3解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所，北京 100853)

高血壓已經(jīng)被公認為冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和腎功能不全等疾病的主要危險因素。國內(nèi)外學者經(jīng)過多年的研究，盡管明確了高血壓的諸多病理生理基礎(chǔ)和防治措施，但該疾病仍然是威脅人類健康的最大公共問題之一[1]。據(jù)統(tǒng)計我國心血管病患者約2.9億，其中高血壓達2.66億人；全球高血壓患病人數(shù)接近10億，據(jù)預測，截止2025年將有1/3的世界人口患高血壓[2]。目前仍有＞90%高血壓病因不明，認為此病可能是一種病因，也可能存在多種病因共同作用，因此復雜的病因使高血壓的病因診斷增加了很大的難度。但一般認為原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是多因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳、環(huán)境和生活習慣等因素，其中遺傳因素占了30%～50%[3]。隨著基因分析技術(shù)的改進，特別是全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)的應用，從核基因組水平尋找EH的發(fā)病機制獲得了許多新進展。盡管如此，既往大量針對核基因變異與EH的相關(guān)性研究僅能夠解釋大約3%的高血壓發(fā)生風險[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)線粒體DNA(mtDNA)突變與家系中具有母系遺傳特性的EH發(fā)生有明顯的相關(guān)性，關(guān)聯(lián)的mtDNA突變能夠?qū)е戮€粒體能量代謝和氧化應激等功能改變，因此，針對mtDNA突變的研究成為了探索EH發(fā)病機制的新熱點。

1 線粒體基因組與線粒體遺傳學

線粒體是普遍存在于真核生物有核細胞的細胞器，有獨立的基因組，即mtDNA。人類mtDNA由閉合的環(huán)狀雙鏈分子構(gòu)成，富含鳥嘌呤的重鏈構(gòu)成外環(huán)，內(nèi)環(huán)富含胞嘧啶為輕鏈，兩條鏈均有編碼功能，總長度16 569bp[5]。mtDNA存在編碼區(qū)及非編碼區(qū)，人類mtDNA編碼區(qū)由37個基因組成，參與編碼22個轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)、2個核糖體RNA(rRNA)和13種多肽鏈(圖1)；13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復合物的亞單位，是線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的基礎(chǔ)。而非編碼區(qū)[即D環(huán)(D-loop)區(qū)]雖不直接參與編碼功能，但它參與調(diào)控mtDNA的表達，且認為此區(qū)域是易突變區(qū)，突變與多種疾病相關(guān)[6]。線粒體中呼吸鏈酶復合物除了由mtDNA編碼，也有核DNA(nDNA)或者兩種基因共同編碼[7]，因此線粒體基因與核基因任一發(fā)生突變都可能發(fā)生線粒體疾病。不同于nDNA的是，mtDNA具有母系遺傳、突變率高、拷貝數(shù)多以及細胞分裂是隨機分離等特點。mtDNA的母系遺傳性解釋了某些疾病在家族中呈現(xiàn)母系成員發(fā)病的原因。mtDNA突變率高是由于缺乏組蛋白保護和不具備完善的修復系統(tǒng)，使其易受呼吸鏈電子傳遞過程中生成的活性氧作用而發(fā)生突變；另外，mtDNA沒有內(nèi)含子，任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。一個細胞包含數(shù)個線粒體，每個線粒體含有10～100個不等DNA，如果只有其中一部分DNA出現(xiàn)突變則表現(xiàn)為mtDNA的異質(zhì)性(即突變型和野生型基因共存)；反之如果所有mtDNA都一樣則表現(xiàn)為同質(zhì)性，而mtDNA大多表現(xiàn)為同質(zhì)性[8]。一個細胞內(nèi)突變型與野生型mtDNA的構(gòu)成比決定了細胞的表型，只有當突變型mtDNA達到一定比例時才引起相應的功能異常，即閾值效應[9]。不同組織或細胞閾值差異很大，這取決于特定細胞或組織依賴氧化磷酸化供能的程度，如腦、心肌等主要依賴氧化磷酸化代謝器官的致病閾值就比其他器官更低，即在較低的突變負荷下則表現(xiàn)出相應的功能障礙[10]。

圖1 人類線粒體基因組圖譜Figure 1 Genetic map of the human mitochondrial genome

2 mtDNA突變與EH的關(guān)聯(lián)性分析和功能機制研究

目前公認遺傳因素在EH的發(fā)病機制中起了重要作用。既往國內(nèi)外學者從核基因著手進行了大量研究，但最終發(fā)現(xiàn)能解釋高血壓的基因并不多，故近年來mtDNA突變與EH關(guān)聯(lián)性研究成為了探索高血壓致病機制的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變使tRNA的結(jié)構(gòu)和代謝異常、蛋白合成受阻和功能障礙、呼吸鏈功能和氧化磷酸化受損、ATP合成減少和活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，認為這些導致線粒體功能缺陷的機制，可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展。以下將對目前發(fā)現(xiàn)可能與EH發(fā)病相關(guān)的mtDNA突變位點進行分類總結(jié)(表1)。

2.1 與EH相關(guān)的線粒體tRNA突變位點

2.1.1 tRNAIleA4263G、A4295G和T4291C突變tRNAIleA4263G、A4295G和T4291C突變均被發(fā)現(xiàn)與母系遺傳性EH明顯相關(guān)。A4263G和A4295G突變與EH的相關(guān)性分別由Wang等[11]和Li等[12]在我國漢族家系研究中發(fā)現(xiàn)；T4291C突變由Wilson等[13]在美國一個大家族中發(fā)現(xiàn)，證實同質(zhì)性突變與多種代謝缺陷疾病相關(guān)，包括高血壓、高膽固醇血癥和低鎂血癥。4263A位點既參與組成ND1蛋白的終止密碼子，又影響編碼tRNAIle5′端的基因；A突變?yōu)镚使線粒體信使RNA(mRNA)上編碼ND1終止密碼由TAA變成TAG不影響ND1的表達，但會造成tRNAIle的結(jié)構(gòu)和功能改變[14]。4295A位點位于與tRNAIle反密碼子5′端相鄰的位置[15](圖2A)，能起穩(wěn)定tRNA三級結(jié)構(gòu)和生化功能的作用[16]。4291T位點與tRNAIle反密碼子3′端相鄰，該位點tRNA上的尿嘧啶可以與反密碼子對應堿基通過氫鍵連接形成反密碼子環(huán)(圖2A)，從而增加與核糖體的結(jié)合能力和對mRNA的識別能力。從細菌到人的線粒體tRNAIle的編碼序列都一致，認為該序列高度保守。功能分析發(fā)現(xiàn)，A4295G[17]與A4263G[14]突變可能通過降低5′端核糖核酸酶處理tRNAIle前體的效率、T4291C[13]突變通過影響與核糖體的結(jié)合能力，導致tRNAIle的穩(wěn)定性及翻譯蛋白的效率降低，從而影響線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)能，參與高血壓發(fā)病。

表1 與EH相關(guān)的mtDNA突變Table 1 Summary of EH associated mtDNA mutations

2.1.2 tRNAMetA4435G與T4454C突變 線粒體tRNAMetA4435G突變，最初被報道與慢性進行性眼外肌麻痹存在關(guān)聯(lián)性[18]，隨后在LHON和糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了與該突變的關(guān)聯(lián)性。近年來我國研究者在家族性高血壓的家系中證實了A4435G突變與EH有明顯的相關(guān)性[19,20]。在mtDNA的結(jié)構(gòu)中4435A位點緊挨著tRNAMet反密碼子3′端(圖2B)，易被修飾，起穩(wěn)定反密碼子3′端堆疊效應的作用，使反密碼子更易識別和結(jié)合密碼子[15]。發(fā)現(xiàn)A4435G突變可能通過降低tRNA氨酰化作用使tRNAMet降低40%～50%[19]，導致蛋白合成障礙及影響線粒體功能，可能參與了EH的發(fā)生發(fā)展[13]。

Zhu等[21]在我國漢族人群中，對270名EH患者和270名健康人作隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，EH組tRNAMetT4454C突變明顯多于對照組，并且在功能分析中發(fā)現(xiàn)，氧耗率比對照組平均值顯著降低，故他們認為該突變可能參與了EH的致病。4454T位點位于tRNAMetT環(huán)上(圖2B)，該位點突變以后可能會影響線粒體相關(guān)的酶對tRNA 3′端的處理加工[22]，從而影響線粒體的功能，可能成為EH的致病因素之一。

2.1.3 tRNAMet與tRNAGlnA4401G突變 tRNAMet與tRNAGlnA4401G突變首次在我國一個由三代人組成的家系中被發(fā)現(xiàn)與左心室肥厚存在相關(guān)性[23]。最近Li等[24]在一個由五代人組成的中國漢族大家系中發(fā)現(xiàn)，A4401G突變與EH存在明顯相關(guān)性。A4401位點位于mtDNA重鏈上tRNAMet基因5′端與輕鏈上tRNAGln基因5’端的連接處(圖2C)，在生物進化中處于高度保守。tRNAMet和tRNAGln5′端側(cè)翼序列分別是4401A/AGTAAG、4401T/TGAGAT[15]。因此，認為這種突變可能會導致5′端核糖核酸酶催化的重鏈上tRNAMet和輕鏈上tRNAGln對前體的處理加工效率降低。線粒體功能分析發(fā)現(xiàn)，A4401G突變使tRNAMet和tRNAGln的穩(wěn)定性明顯降低[23]，并且數(shù)量也減少約30%[24]，翻譯的蛋白質(zhì)減少約26%，呼吸鏈中復合體Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ活性分別降低約78%，78%和80%[24]，ATP生成量及氧耗率明顯降低[23]。這些研究結(jié)果為證明A4401G突變參與EH發(fā)病提供了有力證據(jù)。

2.1.4 tRNAGlnA4353G、tRNAPheT593C和tRNATrpT5553C突變 Qiu等[25]報道，在兩個存在母系遺傳性EH的中國漢族家系中發(fā)現(xiàn)A4353G、T593C和T5553C突變同時存在，而且其中任一突變都不存在于正常對照組中，故認為這3個突變位點可能都參與了EH的發(fā)病。功能分析發(fā)現(xiàn)，A4353G、T593C和T5553C突變使tRNAGln、tRNAPhe和tRNATrp的穩(wěn)定性分別降低66%，65%和12%[25]。隨著tRNA穩(wěn)定性降低，tRNA水解增加、蛋白合成障礙、呼吸鏈功能受損等一系列變化，導致線粒體功能全面障礙，可能是EH的發(fā)病機制。也有研究發(fā)現(xiàn)，T4353C突變單獨存在于EH家系中，認為這一突變改變了tRNAGlnT臂上一對保守的堿基配對(49A～65U；圖2D)，從而影響tRNA的代謝，參與高血壓發(fā)生[15]?？傊?，這3個突變位點都可能是EH的病因之一，是聯(lián)合作用還是各自都是致病性突變，有待進一步研究闡明。

2.2 與EH相關(guān)的線粒體編碼蛋白基因突變位點

2.2.1 ND1 T3308C突變 多項研究證實，同質(zhì)性ND1 T3308C突變是一個與疾病相關(guān)的突變。Liu等[26]在一個攜帶ND1 T3308C突變的中國漢族家系中研究發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)病情況符合母系遺傳特征，并且發(fā)病年齡有早發(fā)現(xiàn)象；進一步功能分析發(fā)現(xiàn)3308位點的T變成C后，翻譯起始的蛋氨酸將被蘇氨酸取代。此外，T3308C突變的兩個核苷酸與3′端的tRNALeu(UUR)基因毗連，也影響到對H-鏈多順反子RNA前體的處理。這些改變最終將影響線粒體呼吸功能，認為可能是參與EH發(fā)病的原因。

2.2.2 ND6 T14484C突變 研究表明ND6 T14484C突變是Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)的主要病因[27]。但Guo等[28]在一個存在母系遺傳性高血壓特點的大型中國漢族家系中發(fā)現(xiàn)存在ND6 T14484C突變，但沒有發(fā)現(xiàn)任何LHON的表現(xiàn)。分析先證者的完整mtDNA序列后發(fā)現(xiàn)，除了T14484C突變沒有額外的致病性突變。此外，在該家系中通過淋巴母細胞系分析線粒體功能表明，線粒體呼吸速率及膜電位比對照組顯著降低，其中一個突變細胞出現(xiàn)了ROS水平和線粒體質(zhì)量增加。通過以上研究認為，ND6 T14484C在母系遺傳性高血壓的發(fā)病機制中起著重要的作用，是高血壓相關(guān)的致病性突變。

2.3 與EH相關(guān)的線粒體tRNA合并編碼蛋白基因突變位點

2.3.1 tRNALeu(CUN)A12330G合并ND5 T12338C突變 我國學者對一個由3代人組成的漢族家系進行研究，發(fā)現(xiàn)該家系有明顯家族性EH的發(fā)病特點，并且與tRNALeu(CUN)A12330G突變合并ND5 T12338C突變有明顯相關(guān)性[29]。此外，在我國也有文獻報道了這種突變存在于家族性肥厚型心肌病中[30]。他們均認為，ND5 T12338C突變類似于ND1 T3308C突變，翻譯啟動的蛋氨酸被蘇氨酸取代，從而導致翻譯ND5蛋白的mRNA的翻譯水平降低，同時改變了對tRNA前體的處理。此外，這種突變的兩個核苷酸與tRNALeu(CUN)的3′端相鄰，并且認為T12338C突變可能會導致tRNALeu(CUN)減少，而A12330G突變將破壞tRNALeu(CUN)受體臂上的高度保守序列(6T～67A)[15]。因此，T12338C聯(lián)合A12330G突變可能是導致該漢族家系有較高EH發(fā)病率的重要原因。

2.4 與EH相關(guān)的線粒體其他基因突變位點

2.4.1 12S rRNA A1555G突變 Chen等[31]在中國兩個漢族家族中發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在同質(zhì)性12S rRNA A1555G突變。12S rRNA 1555位點A被G取代后，編碼產(chǎn)物會利用大腸埃希菌相似的序列編碼后綁定一種氨基糖苷類物質(zhì)并且會改變線粒體及核糖體的功能，影響氧化磷酸化導致高血壓的病理改變，主要表現(xiàn)為收縮期血壓的升高[32]。

2.4.2 CytB G15059A突變 CytB基因異質(zhì)性G15059A突變首次是在線粒體肌病的患者中被發(fā)現(xiàn)[33]。此突變會使CytB190位的甘氨酸被一個終止密碼子取代，導致CytB C?末端由244個氨基酸組成的肽鏈被截斷。Nikitin等[34]研究證實了CytB G15059A突變與EH具有相關(guān)性，并且G15059A異質(zhì)性突變水平超過39%明顯增加高血壓的患病風險，認為這種突變是高血壓的直接致病原因。

2.4.3 50bp稀有堿基缺失 50bp稀有堿基(即線粒體上298～347位點對應堿基)位于mtDNA調(diào)控區(qū)保守序列模塊Ⅱ(CSBⅡ)和復制引物的位置[35]。印度學者在家系研究中發(fā)現(xiàn)，此段堿基缺失后會出現(xiàn)ND1 C3519T和ND5 G13204A兩個新的突變共同發(fā)生，可能參與了包括EH、糖尿病和冠狀動脈病變等疾病的發(fā)生[36]。在mtDNA復制過程中CSBⅡ?qū)Ｋ菊{(diào)控轉(zhuǎn)錄終止和引物的形成[37]。當50bp稀有堿基缺失后，認為可能是通過降低mtDNA拷貝數(shù)，導致細胞能量不足參與包括EH在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生，但另有文獻報道了這種缺失并不影響mtDNA拷貝數(shù)[36]?？傊?，50bp稀有堿基缺失與EH存在相關(guān)性，但具體作用機制有待進一步研究闡明。

圖2 與EH相關(guān)的線粒體tRNA結(jié)構(gòu)及突變位點示意圖Figure 2 Identification of pathogenic mutations associated with EH in mitochondrial tRNA genes.tRNA genes are displayed in a 2D cloverleaf representation and sorted according to their location in the mitochondrial genome

3 總結(jié)與展望

EH是一個由遺傳、環(huán)境等諸多因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素在發(fā)病原因中占有重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變是EH的相關(guān)遺傳因素，并可能通過影響tRNA的轉(zhuǎn)錄和代謝、蛋白質(zhì)的生成和功能障礙、呼吸功能受損、ROS的生成及氧耗率的改變等，導致線粒體功能發(fā)生不同程度障礙，最終可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展。鑒于此，從線粒體基因水平探究高血壓的分子致病機制，有望為高血壓的預防、早期診斷以及治療提供重要依據(jù)。

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