高詩(shī)燕　路永紅

【摘要】復(fù)發(fā)性生殖器皰疹（Recurrent genital herpes，RGH）是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、難治愈的性傳播疾病，給患者生理和心理造成極大困擾。RGH的發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，給臨床診療帶來(lái)了很大困難。因此，其復(fù)發(fā)機(jī)制及治療一直備受關(guān)注。本文就近年來(lái)關(guān)于RGH的復(fù)發(fā)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性生殖器皰疹；機(jī)制；治療

【中圖分類號(hào)】R527.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）03-0457-01

RGH主要是由單純皰疹病毒2型（ HSV-II） 感染生殖器部位皮膚黏膜，表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的皮膚紅斑、群集性小水皰，破潰形成糜爛、潰瘍，伴灼熱感或灼痛。RGH是一種常見(jiàn)的反復(fù)發(fā)作的性傳播疾病，很難徹底治愈，給患者生理和心理造成極大困擾。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制及治療的研究較多，本文就近年來(lái)RGH的復(fù)發(fā)機(jī)制及治療進(jìn)展綜述如下。

1 復(fù)發(fā)機(jī)制

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病毒潛伏感染和免疫缺陷是RGH反復(fù)發(fā)作的重要原因。潛伏感染是復(fù)發(fā)的根本原因，宿主免疫功能正常是維持潛伏感染的關(guān)鍵。潛伏感染的建立和維持與HSV 的潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（latency associated transcript，LAT）基因有關(guān)，同時(shí)精神因素也與RGH的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

1.1 病毒潛伏感染 HSV-II是生殖器皰疹（GH）的主要病原體，但隨著口交的增多，單純皰疹病毒1型（HSV-I）感染率逐漸升高[1]。HSV具有嗜感覺(jué)神經(jīng)節(jié)特性而形成長(zhǎng)期潛伏。HSV-I常通過(guò)直接接觸被污染的唾液或者其他體液感染后潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)內(nèi)，HSV-II幾乎都通過(guò)不潔性接觸而感染，常潛伏在骶神經(jīng)根區(qū)。在一定條件如勞累、外傷、應(yīng)激等機(jī)體免疫功能低下時(shí)病毒再次激活，并沿受累神經(jīng)根移至受累部位或附近的皮膚黏膜，引起復(fù)發(fā)。HSV-I和HSV-II均可感染黏膜和任何損傷部位的皮膚，初次感染癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與HSV類型無(wú)關(guān)，但HSV類型可影響復(fù)發(fā)頻率[2]。

1.2 LAT HSV在潛伏感染期間，雖不處于復(fù)制階段，但仍具有轉(zhuǎn)錄活性。其中LAT是惟一可在感覺(jué)神經(jīng)元檢出的基因轉(zhuǎn)錄物[3]。LAT啟動(dòng)子是決定LAT表達(dá)的關(guān)鍵，有LAP1和LAP2兩個(gè)啟動(dòng)子。LAP1是HSV潛伏狀態(tài)的最基本啟動(dòng)子，參與各種因素引起的HSV-2的潛伏、感染和再激活。LAP2在HSV急性感染時(shí)最早開(kāi)始活動(dòng)，當(dāng)缺乏LAP1或LAP1活動(dòng)被阻滯時(shí)，LAP2發(fā)揮功能。LAP2的ICP0、ICP4結(jié)合基序參與了細(xì)胞裂解反饋抑制調(diào)節(jié)LAP表達(dá)的過(guò)程。LAT通過(guò)反饋抑制ICP4而下調(diào)HSV裂解基因的表達(dá)，有利于HSV潛伏感染。LAT還有抗凋亡作用，通過(guò)編碼MiR-LAT進(jìn)行RNAi介導(dǎo)的抗病毒凋亡。這種抗凋亡作用也有利于潛伏病毒的再次激活[4]。

1.3 免疫功能下降 RGH患者普遍存在免疫功能紊亂，尤其是細(xì)胞免疫功能低下，且與病程相關(guān)；病程越長(zhǎng)，免疫功能恢復(fù)越慢，復(fù)發(fā)的可能性越大，治療越難。T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)失衡，特別是Th1和Th2兩類細(xì)胞因子失調(diào)，在RGH的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用[5]。CD4+T細(xì)胞是HSV感染免疫應(yīng)答中的主要效應(yīng)細(xì)胞，Th1型CD4+T細(xì)胞在抗HSV感染中能提供足夠的免疫，其保護(hù)作用由巨噬細(xì)胞和TNF-γ所介導(dǎo)[6]。Th1型細(xì)胞因子（IL- 2、IFN-γ）產(chǎn)生過(guò)少，Th2 型細(xì)胞因子（IL- 10）產(chǎn)生過(guò)多，引起一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制效應(yīng)在RGH發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。IL- 10 抑制IL- 2、IFN-γmRNA 表達(dá)與分泌，抑制Th1型細(xì)胞的分化及其細(xì)胞因子產(chǎn)生。此外，高水平的IL- 10 還抑制抗原遞呈細(xì)胞功能，使抗原特異性細(xì)胞增殖明顯減少，進(jìn)一步削弱細(xì)胞免疫反應(yīng)。

1.4 精神因素 Cohen等[7]研究結(jié)果顯示短期的應(yīng)激和抑郁情緒、焦慮、負(fù)性生活事件總量及評(píng)分、月經(jīng)、受教育程度等均與生殖器皰疹復(fù)發(fā)相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有持續(xù)性的應(yīng)激和高水平的焦慮與復(fù)發(fā)有關(guān)。精神因素可通過(guò)多個(gè)途徑導(dǎo)致HSV潛伏感染激活，尤其是LAT途徑，其次如皮質(zhì)類固醇，細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子等。長(zhǎng)期和足夠強(qiáng)度的精神因素刺激使機(jī)體血漿皮質(zhì)類固醇濃度升高，超過(guò)生理濃度時(shí)會(huì)抑制機(jī)體的免疫功能。長(zhǎng)期的精神因素等應(yīng)激刺激主要抑制機(jī)體的Thl反應(yīng)[8]，不利于針對(duì)HSV的細(xì)胞免疫應(yīng)答，使機(jī)體免疫功能下降而間接誘發(fā)HSV潛伏感染復(fù)發(fā)。

2治療進(jìn)展

2.1 抗病毒療法 包括核苷類藥物，如阿昔洛韋、伐昔洛韋及更昔洛韋等；非核苷類藥物如膦甲酸鈉（ FOS）、干擾素、阿糖腺苷等。主要有傳統(tǒng)連續(xù)抑制性療法和新的間隙性療法（即于RGH皮損出現(xiàn)的24小時(shí)內(nèi)或出現(xiàn)前期癥狀時(shí)即開(kāi)始用藥）。研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)連續(xù)抑制性療法相比較，間隙性療法在臨床早期療效如患者的癥狀、體征、起效時(shí)間、愈合時(shí)間等方面情況均較對(duì)照為好，而治療后期的復(fù)發(fā)率相當(dāng)。但連續(xù)抑制性療法服藥時(shí)間長(zhǎng)、服藥次數(shù)多及患者依從性差，大部分患者難于堅(jiān)持服藥，而間隙性療法每日用藥一次，可大大提高患者依從性[1]。因此，間隙性療法也許是更好的選擇。如更昔洛韋250mg 靜滴，每天1次，連用7天。

2.2 免疫療法 在抗病毒的基礎(chǔ)上加用免疫促進(jìn)劑，可有效減少RGH的復(fù)發(fā)率。常用免疫調(diào)節(jié)藥如胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、甘露聚糖肽、卡介菌多糖等[9]在臨床治療中取得了滿意療效。

2.3 中藥療法 黃芪、丁香、五倍子、牡丹皮、金銀花、車前子、蒲公英等都有抗HSV 的作用，為臨床合理選擇藥物提供了可靠的依據(jù)。

2.4 封閉療法 2%鹽酸利多卡因注射液1ml加重組α-2b干擾素20～80萬(wàn)U于皮損部位局部封閉注射，每周2次，用藥1周[10]。

2.5 物理療法 CO2 激光、高頻電燒灼、微波及光療等治療，療效有待觀察[11]。

2.6 局部外用藥物 保持患處清潔、干燥。外用3%阿昔洛韋軟膏、1% 噴昔洛韋凝膠、5%咪喹莫特乳膏[12]等具有一定療效。

2.7 HSV疫苗接種 目前尚無(wú)特效藥物控制RGH復(fù)發(fā)，HSV疫苗成為預(yù)防和治療RGH感染的關(guān)鍵。目前所獲得的HSV疫苗并不能完全阻止HSV感染，但可減少疾病的發(fā)生，降低傳染性[13] ，卻無(wú)可供臨床使用的HSV疫苗。大規(guī)模Ⅲ期實(shí)驗(yàn)表明糖蛋白D疫苗是安全的，但其只對(duì)HSV-1和HSV-2血清均陰性的女性起保護(hù)作用[14]。其他如減毒活疫苗和基因減毒活疫苗等正在研發(fā)中。

2.8 心理干預(yù)治療 RGH是具有終身復(fù)發(fā)傾向的病毒感染性性傳播疾病，患者常有不同程度的思想負(fù)擔(dān)，所以心理干預(yù)尤為重要。心理放松治療已被證實(shí)有良好的治療效果。研究表明接受放松治療的患者精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，免疫功能增強(qiáng)，RGH復(fù)發(fā)減少，HSV特異性抗體滴度下降[15]。

目前尚無(wú)可完全防止RGH復(fù)發(fā)的藥物及治療手段，在治療過(guò)程中， 應(yīng)針對(duì)病人具體情況采用不同治療方法。藥物治療的同時(shí)，還應(yīng)配干預(yù)合心理治療。

參考文獻(xiàn)

[1]Stephen Tyring.Gary Richwald .Kamal Hamed.Single-day therapy： an expert opinion on a recent development

for the episodic treatment of recurrent genital herpes[J].Arch Gynecol Obstet，2007，275：1-3.

[2]李紅毅，鄭毅春，國(guó)維.復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的研究評(píng)析[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005.23（9）：1674-1676.

[3]Gupta.A，Garter JJ，Sethupathy P，etal.Anti-apoptotic function of a microRNA encoded by the HSV-1 latency-associated transcript[J].

Nature，2006，442（7098）：82-85.

[4]Carpenter D，Henderson GA，Hsiang CH，etal.Introducing point mutations into the ATGs of the putative open reading frames of HSV-1 gene encoding the latency associated transcripts（LAT） reduce it anti-apoptosis activity[J].Microb Pathog，2008，44（2）：98-102.

[5]季卉，李富榮，童秋生，等.復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者外周血CD+4 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2002，12（ 13）：30.

[6]Milligan GN，Dudley - McClain KL，Yong CG，et al. T-cellmediated mechanism sinvolved in resolution of genital herpes.simplex virus type 2（HSV-2）infection of mice[J].J Reprod Immunol，2004，61（2）：115-127.

[7]Cohen F，KemenyME，KearneyKA，eta1.Persistent stress is a predictor of genital herpes recurrence[J].Arch Intem Med，1999，159（20）：2430—2436.

[8]Glaser R.MacCallum RC.Laskowski BF，et a1.Evidence for a shift in the Th-l to Th-2 cytokine response associated with chronic stress and aging[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2001.56（8）：477-482.

[9]Diew-Nosjean MC，Massacrier C，HomeyB，etal.Macrohage inflammatory protein 3alpha is expressed at inflamed epithelial surface and the most potent chemokine known in attracting Langerhans cell precursors[J].J Exp Med，2000，192（5）：705-708.

[10]呂毅， 郭瑋， 高雯娟.膦甲酸鈉靜脈點(diǎn)滴配合干擾素局部封閉注射治療生殖器皰疹療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘-皮膚科學(xué)，2009，26（1）：5-6.

[11]劉漢平.對(duì)三聯(lián)療法治療男性生殖器皰疹臨床療效研究一文的商榷[J].中國(guó)男科學(xué)雜志，2006，20（1）：67.

[12]王玉， 杜曉娟， 曾鐵云，等.咪喹莫特治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹33例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（12）：1439.

[13]Gardella C，Brown Z.Prevention of neonatal herpes[J].BJOG，2011，118（2）：187-192.

[14]Bernstein DI，Aoki FY，et al.Safety and immunogenicity of glycoprotein D-adjuvant genital herpes vaccine.Clin Infect Dis.2005；40：1271-1281.

[15] 馮燕開(kāi).心理干預(yù)對(duì)復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者的心理健康狀況的影響[J]國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2005，11（22）：96.