阿素托史·杰格雷卡

西藥的成本并不總關(guān)乎利潤(rùn)與權(quán)力，與科學(xué)上的無(wú)知與困難也有很大關(guān)聯(lián)

你常聽(tīng)人說(shuō)藥為什么那么貴：制藥公司貪婪啦、專利體制啦、政府啦，還有資本主義本身。所有這些都確實(shí)推高了藥品的價(jià)格，但還有一個(gè)因素卻往往遭到了忽視：藥品貴，是因?yàn)樗幬锇l(fā)現(xiàn)的科學(xué)很難，而且現(xiàn)在越變?cè)诫y。其實(shí)，在純科學(xué)的層面上，把一種藥品從研發(fā)弄到上市比把一個(gè)人送上月球還要難。西藥的成本并不總關(guān)乎利潤(rùn)與權(quán)力，與科學(xué)上的無(wú)知與困難也有很大關(guān)聯(lián)。

藥物發(fā)現(xiàn)為什么這么難

其實(shí)，一句話就可以把這篇文章先給講完：為什么藥物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)機(jī)制這么難？答案是：生物學(xué)非常復(fù)雜。其次，我們面對(duì)的是一個(gè)經(jīng)典的多變量?jī)?yōu)化問(wèn)題，只不過(guò)優(yōu)化是在一個(gè)復(fù)雜、無(wú)法預(yù)測(cè)且我們對(duì)其理解極為有限的系統(tǒng)中進(jìn)行。就像叫你在一片漆黑中找出一只黑貓，但是你的一只腿被綁在了你的腦袋上，而且你必須在三步之內(nèi)找到它。

展開(kāi)來(lái)具體說(shuō)會(huì)更有意思。一個(gè)簡(jiǎn)單的事實(shí)是，人類仍未弄清楚生物系統(tǒng)——在這里，也即人體——的運(yùn)行機(jī)制，我們還沒(méi)有辦法理性地、有先見(jiàn)地運(yùn)用有機(jī)小分子修正、調(diào)節(jié)或治愈疾病。目前在對(duì)抗疾病方面所取得的成果只能說(shuō)明人類智慧的偉大和純粹運(yùn)氣好。前面還有很長(zhǎng)的路要走；真正有藥物應(yīng)對(duì)且用藥次次有效還不產(chǎn)生副作用的疾病少之又少。癌癥和老年癡呆癥等大多數(shù)疾病都還沒(méi)有醫(yī)療解決方案，縱使生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)在這一百年來(lái)有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，很多疾病仍然無(wú)藥可醫(yī)。

研究人員只能努力嘗試，笨拙地依靠愛(ài)迪生那樣試了錯(cuò)、錯(cuò)了再試的方法，經(jīng)過(guò)99次失敗后換來(lái)最后那一次的成功。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥中大約95%都會(huì)被淘汰，常見(jiàn)的原因是療效不明顯以及不可接受的副作用。你也會(huì)發(fā)現(xiàn)，這些變量在一開(kāi)始很難預(yù)計(jì)。難怪發(fā)現(xiàn)一種新藥這么昂貴了。

找到“元兇”蛋白質(zhì)很難

要弄清楚藥品設(shè)計(jì)師所面臨的困難，理解藥物工作的基礎(chǔ)原理是很重要的。幾乎所有的西藥都是所謂的“小分子”，也即有機(jī)小分子化合物，比如阿司匹林，它的分子就僅由幾十個(gè)原子、化學(xué)鍵和像苯環(huán)那樣的環(huán)組成。

最近制藥界又再次興起了抗生素那樣的“大分子”，但這里我們還是集中談小分子。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，西藥工作的原理就是與蛋白質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)其功能。蛋白質(zhì)是生物系統(tǒng)的勞動(dòng)力，從生長(zhǎng)、修復(fù)到應(yīng)激和防御，每一項(xiàng)重要的生理機(jī)能都是蛋白質(zhì)在執(zhí)行；從發(fā)動(dòng)一項(xiàng)免疫應(yīng)激到想出一條創(chuàng)意，隨便舉一項(xiàng)生理過(guò)程，都有一些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)在發(fā)揮效用。因此，要保持健康，就必須保持體內(nèi)成千上萬(wàn)種蛋白質(zhì)之間的精妙平衡，而一旦打破這個(gè)平衡疾病就會(huì)產(chǎn)生。雖然從理論上講，在疾病中人體內(nèi)的整個(gè)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)都會(huì)遭受這樣或那樣的影響，但幸運(yùn)的是，對(duì)藥物設(shè)計(jì)師而言，只要關(guān)注幾種起到重要作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)就行了。

取決于疾病的不同，蛋白質(zhì)紊亂的方式也可能不同。例如說(shuō)，癌癥就是與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生過(guò)多造成的，同時(shí)也有可能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生得過(guò)少。出現(xiàn)這種情況最常見(jiàn)的原因是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變。實(shí)際上，特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)多是大部分疾病都有的一個(gè)常見(jiàn)決定因素。解決方案聽(tīng)起來(lái)非常簡(jiǎn)單：找到一種能與這種蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制其作用的小分子，用藥物發(fā)現(xiàn)的行話來(lái)說(shuō)就是找到藥物的“靶向分子”。

這就是麻煩開(kāi)始的地方。首先，要找到某種疾病的靶標(biāo)蛋白質(zhì)需要大量艱苦卓絕的生化和遺傳試驗(yàn)。藥物在臨床試驗(yàn)失敗的一個(gè)主要原因就是被靶向攻擊的蛋白質(zhì)其實(shí)對(duì)這種疾病并沒(méi)有那么大的貢獻(xiàn)，尤其是對(duì)大面積人群而言。有幾種方法可以測(cè)探某種蛋白質(zhì)和某種疾病狀態(tài)的相關(guān)性。有時(shí)候從人口自然遺傳實(shí)驗(yàn)中會(huì)出現(xiàn)偶然的線索，研究人員能夠觀察到偶然發(fā)生的蛋白質(zhì)突變的作用。舉例來(lái)說(shuō)，心臟病靶向藥物研究的一個(gè)新熱點(diǎn)是一種叫做PCSK9的蛋白質(zhì)，其發(fā)現(xiàn)緣于美國(guó)德克薩斯州的一名年輕的體操教練，其身上的一種蛋白質(zhì)變異使其膽固醇水平極其低。但這樣的情況十分罕見(jiàn)，更多的是科學(xué)家不得不用遺傳工程的方法人工使某種蛋白質(zhì)失效，從而弄清楚這種蛋白質(zhì)對(duì)特定疾病是否有所貢獻(xiàn)。

給蛋白質(zhì)“下藥”很難

但是，就算確定了一種蛋白質(zhì)是一種疾病的主要影響因素，也不是每種蛋白質(zhì)都能與某種人工合成的小分子結(jié)合并受其調(diào)節(jié)，因?yàn)檠莼蜎](méi)有讓蛋白質(zhì)這樣過(guò)。舉個(gè)例子，心臟病藥物立普妥（阿托伐他汀鈣）與一種叫HMG-CoA還原酶的蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制其功能，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成初期的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)。膽固醇是生物體內(nèi)最重要的結(jié)構(gòu)和信號(hào)分子之一，而制造膽固醇的基因也好、產(chǎn)品線也罷，都是演化在幾億年以前就組裝好了，自然選擇沒(méi)有理由將HMG-CoA還原酶加工成具有容易跟一億年以后市面上出現(xiàn)的一種熱賣藥品相結(jié)合的性質(zhì)。但是，我們?cè)诨瘜W(xué)家和大自然的天才之下，擁有了一種在心臟疾病史上最重要的藥物。

HMG-CoA還原酶能抑制膽固醇，而膽固醇能被抑制的事實(shí)也證明了它的“可藥性”。其他的很多蛋白質(zhì)很難被抑制，也因此被視為“不可藥的”，數(shù)十年來(lái)試圖“藥”它們的嘗試都失敗了。一個(gè)絕好的例子就是一種被稱為Ras的蛋白質(zhì)，五例癌癥中就有一例涉及了Ras的突變。上面說(shuō)的PCSK9也是最近才發(fā)現(xiàn)“可藥”的。人們普遍認(rèn)為，藥物發(fā)現(xiàn)越來(lái)越難，是因?yàn)榇蟛糠挚伤幍牡鞍踪|(zhì)在上世紀(jì)八九十年代就被取走了，也即新藥見(jiàn)少的“低懸果子”理論。蛋白質(zhì)不可藥的潛在原因有很多，但最重要的一個(gè)是：可藥的蛋白質(zhì)都有著很深、很小、結(jié)構(gòu)很好的囊，正好可以容下一個(gè)小分子，就像鎖容下鑰匙。另一方面，不可藥的蛋白質(zhì)表面是大片坑坑洼洼的淺灘，一個(gè)小分子要想與之結(jié)合，就像攀巖者要在一大塊巖壁上尋找落腳點(diǎn)一樣困難。但是需要記住一點(diǎn)，將來(lái)的制藥技術(shù)很有可能攻克不可藥蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)。被證實(shí)對(duì)疾病有很大貢獻(xiàn)且可藥的蛋白質(zhì)被稱為“靶標(biāo)”，也是藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)大舉研究且成果頗豐的對(duì)象。

無(wú)論在哪種情況下，藥物發(fā)現(xiàn)首先要面對(duì)的問(wèn)題就是，縱使一種蛋白質(zhì)已經(jīng)被確定對(duì)某種疾病有貢獻(xiàn)，但它很可能是不可藥的。

此外，就算成功對(duì)那種蛋白質(zhì)用了藥，涉及這種疾病的其他蛋白質(zhì)很可能會(huì)過(guò)量產(chǎn)生，從而抵消抑制第一種蛋白質(zhì)被抑制的效果。癌癥用藥當(dāng)中常常發(fā)生這樣的情況，也因此癌癥患者往往會(huì)對(duì)某種藥物產(chǎn)生抗藥性?？股匾渤３Ｈ绱耍?xì)菌會(huì)分泌出另一種致病蛋白質(zhì)從而抵消被抑制的那種，有時(shí)候細(xì)菌還能分泌專門破壞藥物分子的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)階段而言，我們還完全沒(méi)有能力預(yù)測(cè)這樣的后續(xù)反應(yīng)，因此新藥物的發(fā)現(xiàn)有很大一部分要靠運(yùn)氣。

西藥的運(yùn)作原理是與蛋白質(zhì)相結(jié)合并調(diào)控其功能，因此藥物發(fā)現(xiàn)難就有了兩個(gè)原因：找到引發(fā)某種疾病的蛋白質(zhì)很難，而即使找到了這些蛋白質(zhì)也可能難以下藥，因?yàn)樗鼈兒茈y與藥物小分子結(jié)合。