付時章 黃和平 黃琳玲

[摘要]目的：探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效、安全性及方法。方法：共收治56例體表血管瘤患兒，完善檢查后口服普萘洛爾治療，初始劑量為0.5mg/kg/d，分2次餐后服用，若患兒無不良反應，則每日增加0.2mg/kg至總量1.5mg/kg/d，維持治療4個月后每日減少0.2mg/kg至停藥，治療結(jié)束半年后參照Achauer標準進行療效評定。結(jié)果：其中1例服藥不到1個月因出現(xiàn)疲勞、乏力，家屬放棄治療，2例服藥3個月后瘤體基本消退而停藥，其余53例均維持服藥4個月，治療結(jié)束時，大部分血管瘤明顯縮小，顏色變淡，甚至消退，停藥6個月后評定療效：Ⅰ級2例（含復發(fā)1例），Ⅱ級6例（含復發(fā)5例），Ⅲ級17例，Ⅳ級31例，停藥后復發(fā)6例。結(jié)論：口服普萘洛爾是治療嬰幼兒血管瘤有效方法之一，其療效及安全性可能與劑量及用藥方式有關。

[關鍵詞]血管瘤；血管性疾?。黄蛰谅鍫?/p>

[中圖分類號]R732.2 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2014）17-1449-05

Clinical study on oral propranolol therapy for infantile hemangiomas located in superficial body

FU Shi-zhang，HUANG He-ping，HUANG Lin-ling

（Department of Cosmetic and Plastic，Jiangxi Women and Children Health Care Hospital，Nanchang 330006，Jiangxi，China）

Abstract：Objective To explore the efficacy，safety and appropriate method of oral propranolol treatment for infantile hemangiomas located in superficial body. Methods 56 infants with hemangiomas in superficial body were treated from January 2010 to January 2013，including 17 males and 39 females，with age ranged from 3 to 24 months.Propranolol was administered orally twice a day after meal to all the cases after examination，which was begun with 0.5mg/kg/d，and was added 0.2mg/kg every day till it added up to 1.5mg/kg/d only if complications were not occurred in the cases，and was decreased by 0.2mg/kg every day to withdrawl when was taken at this dose for 4 months.The therapy effect after stopping treatment for six months was evaluated using Achauer system. Results 53 cases took propranolol for 4 months，except that 1 case gave up therapy because of obvious fatigue during the first month of treatment，and 2 cases ended treatment as they had gotten cured almostly after taking propranolol for 3 months.Most hemangiomas decreased distinctly in size and color，and even some disappeared completely when treatment fell due.2 cases were scaleⅠ（including 1 recurrence），6 cases were scaleⅡ（including 5 recurrence），17 cases were scaleⅢ and 31 cases were scaleⅣ after six months of propranolol withdrawal. Conclusion Oral propranolol is one of effective methods for infantile hemangiomas，both the efficacy and safety are probably relative to its dose and usage.

Key words：hemangioma；vascular disease；propranolol

自從2008年法國醫(yī)生Léauté-Labrèze 意外發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退后，近年來，國內(nèi)外有許多關于口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的文獻報道及相關研究，2010年1月～2013年1月，筆者科室嘗試口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤患兒56例，取得了滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：本組56例，均為未經(jīng)治療的體表血管瘤患兒，排除哮喘病史。其中男17例，女39例；年齡3～24個月，中位年齡5個月；顏面部31例，頭部2例，軀干7例，四肢11例，會陰部2例，全身多發(fā)3例。入院檢查可見瘤體呈鮮紅或暗紅色草莓狀突出皮面，界限清楚，壓之退色，無觸痛。瘤體范圍大小0.8cm×0.6cm～4.0cm×4.5cm。

1.2 治療方法：治療前先向患者家屬說明該治療的可行性、安全性及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，征得患兒家屬同意后，對患者進行常規(guī)檢查，排除哮喘及心電圖異常等情況后，根據(jù)患者體重口服普萘洛爾治療，初始劑量為每日0.5mg/kg，分2次餐后服用，服藥后觀察患者生命體征及有無不適或不良反應，若患兒無異常表現(xiàn)，則按每日增加0.2mg/kg逐日加量至每日1.5mg/kg，維持該劑量治療4個月后按每日減少0.2mg/kg逐日減量至停藥，治療期間每月隨診1次，治療結(jié)束半年后隨診1次。

1.3 療效評定標準：參照國內(nèi)學者[1-4]常用的Achauer標準將治療效果分為四級：Ⅰ級（差）：瘤體縮小<25%；Ⅱ級（中）：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級（好）：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級（優(yōu)）：瘤體縮小76%～100%。

2 結(jié)果

本組56例，1例服藥不到1個月因出現(xiàn)明顯疲勞、乏力家屬放棄治療，2例服藥3個月后瘤體基本消退而停藥，其余53例均維持治療4個月，治療結(jié)束6個月后進行療效評定：Ⅰ級2例（含復發(fā)1例），Ⅱ級6例（含復發(fā)5例），Ⅲ級17例，Ⅳ級31例，停藥后復發(fā)6例。除5例維持治療1周后瘤體顏色明顯變淡外，多數(shù)瘤體在治療1個月左右出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，顏色變淡并停止生長，4例服藥4個月仍無顯著變化，但停止服藥6個月后見瘤體明顯消退。3例因治療后期瘤體變化不明顯，將1日量頓服后發(fā)現(xiàn)效果顯著，但其中1例出現(xiàn)嗜睡，1例精神萎靡，改回每日2次服用后上述癥狀消失，治療效果亦不如1次頓服明顯。

1例服藥過程中出現(xiàn)明顯疲勞乏力， 6例出現(xiàn)不同程度間隙性腹瀉但不影響飲食及治療，其他患者未出現(xiàn)明顯不適及并發(fā)癥。

3 典型病例

患兒，男，6個月，左耳后紅色突起腫物6個月?；颊叱錾?0余天左耳后出現(xiàn)小紅點，后逐漸增大，突出皮面，無其他不適，未經(jīng)治療。體檢見左耳后乳突區(qū)紅色草莓狀突起腫物（見圖1），邊界清楚，無潰爛，質(zhì)軟，按壓后顏色變淡，放手后恢復紅色，無觸痛，無血管搏動，未聞及血管雜音；患兒無哮喘病史，心電圖檢查無異常。予普萘洛爾口服治療，初始劑量每日0.5mg/kg，分2次餐后連續(xù)服用2天，患者生命體征平穩(wěn)，無不良反應，每日增加0.2mg/kg逐日加量并定時監(jiān)測，1周后達每日1.5mg/kg，維持該劑量服藥1個月后，瘤體停止增大，顏色變暗，患者有時出現(xiàn)腹瀉，一天3～4次，飲食、活動無影響，服藥4個月后每日減少0.2mg/kg至停藥，停藥時瘤體仍呈暗紅色，大小與初診無明顯變化，停藥3個月后，瘤體明顯萎縮、顏色很淡（見圖2），停藥6個月后電話隨訪瘤體基本消退，1年后無復發(fā)（見圖3）。

4 討論

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率在嬰幼兒期約8%～12%，早產(chǎn)兒達22%[5]，病變多位于皮膚和皮下，也有不少位于黏膜和肌肉，甚至位于骨骼及內(nèi)臟，不僅影響容貌，還可引起患者不適、功能障礙，甚至危及生命。據(jù)Mulliken生物學分類，嬰幼兒血管瘤屬真性血管瘤，通常在患兒生后1周出現(xiàn)，經(jīng)過3～6個月生長期， 然后緩慢消退，歷時3～7年[5]。

雖然多數(shù)嬰幼兒體表血管瘤可不需要治療而自行消退，但早期瘤體增生常導致局部潰瘍、出血而造成不良后果，特殊部位血管瘤還可導致器官變形，視力、呼吸、進食障礙等嚴重并發(fā)癥，因此，對特殊部位、增長速度較快、出現(xiàn)各種并發(fā)癥、遠期有較大風險甚至有可能導致患者生理功能障礙或危及患者生命的血管瘤應早期積極治療[5]。

激光、放射、平陽霉素及硬化劑注射、手術等是目前治療體表小面積、非重要器官部位血管瘤的主要方法，但有時導致局部瘢痕或色素改變而影響美觀，對位于器官等特殊部位、大面積、累及多個解剖區(qū)域的復雜性血管瘤，上述方法常難奏效，雖然口服皮質(zhì)類固醇激素是可循方法，但長期使用可引起包括胃腸不適、性格改變、真菌感染、高血壓、庫欣綜合征甚至抑制生長發(fā)育等一系列嚴重并發(fā)癥[6-7]。

2008年，法國醫(yī)生Léauté-Labrèze[8]意外發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退并在國際血管性疾病研究會議上匯報后，引起了國內(nèi)外學者的極大興趣，隨后，國外許多學者采用口服普萘洛爾治療呼吸道、會陰部、眶周、腮腺、甚至內(nèi)臟等特殊部位及合并潰瘍等傳統(tǒng)方法難治療的嬰幼兒血管瘤，并取得了很好效果[9-16]，大家普遍認為口服普萘洛爾是治療特殊部位及巨大、疑難重癥血管瘤的理想方法[10-11]，消退率可達87%，國內(nèi)學者近幾年在該領域也開展了大量治療及研究，并認為口服普萘洛爾是治療嬰幼兒血管瘤有效方法之一 [2-3，17-20]，許多學者主張將普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤尤其是特殊部位或合并潰瘍血管瘤的一線用藥[3-4，7，15-16，20-21]。

本組56例嬰幼兒體表血管瘤，口服普萘洛爾治療4個月后，消退達Ⅲ、Ⅳ級共48例，占治療總數(shù)的85.7%，顯示口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤效果確切，絕大多數(shù)血管瘤在服藥期間停止生長并逐漸變淡、縮小，說明普萘洛爾可抑制嬰幼兒血管瘤生長，加速其消退。劉學鍵等[1]報道按1.5 mg/kg/d頓服治療，5～7天后瘤體變化最為顯著，本組56例按相同劑量分2次口服治療，僅5例治療1周后瘤體顏色明顯變淡，多數(shù)在治療1個月左右才出現(xiàn)較明顯變化，部分瘤體甚至在治療結(jié)束6個月后才出現(xiàn)明顯消退；而且在治療過程中我們還發(fā)現(xiàn)，部分治療后期瘤體變化不明顯的患者，改為每日1次頓服后，瘤體出現(xiàn)明顯消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳，結(jié)合文獻報道，我們認為口服普萘洛爾治療血管瘤療效可能與血藥濃度峰值有關，在相同劑量情況下，單次服用效果可能比分次服用效果更好。

普萘洛爾屬非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑，臨床主要用于治療心絞痛、心率失常、高血壓、甲狀腺功能亢進等[22]，其治療血管瘤的機制尚不清楚，推測可能與收縮血管、抑制血管瘤內(nèi)皮細胞增殖、加速其內(nèi)皮細胞凋亡、抑制血管生成等多種因素有關[8，21，23-25]。也有研究[26]表明普萘洛爾在常規(guī)劑量血藥濃度內(nèi)不能促進血管瘤干細胞凋亡，但可抑制其表達堿性成纖維細胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子。

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的安全性倍受關注，文獻記載普萘洛爾在兒童應用后可能出現(xiàn)的不良反應主要包括：心動過緩、低血壓、低血糖、皮疹、腹瀉、胃腸道不適及上消化道反流、疲乏、支氣管痙攣、高血鉀、行為異常/睡眠障礙等[17，27-29]，多出現(xiàn)于高劑量使用后[>2mg/（kg·d）]。普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤方面出現(xiàn)的不良反應國外報道約13%[28]，國內(nèi)報道8.8%[18]，Izadpanah等[29]通過相關文獻進行meta分析發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥為9.6%。本組56例按1.5mg/kg/d分2次口服，有7例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率12.5%，以腹瀉最多見，與文獻報道基本相符[18]。除1例出現(xiàn)明顯疲勞、乏力，家屬放棄治療外，6例僅表現(xiàn)不同程度腹瀉且不影響飲食及治療，未出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥，說明按1.5 mg/（kg·d）分次口服治療安全。但3例患者改為每日1次頓服后，有2例出現(xiàn)睡眠及精神狀態(tài)異常，改回每日2次服用后不良反應消失，從該幾例患者來看，單次服藥不良反應發(fā)生率顯然比分次服藥要高，但國內(nèi)有學者[1，4]按1.5mg/（kg·d）頓服治療嬰幼兒血管瘤并未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥，因此該結(jié)論尚需進一步論證。

目前國內(nèi)外學者均主張小劑量分次服用治療血管瘤，國外學者多按目標劑量2mg/kg/d分2～3次口服[21]， Siegfried等[30]建議初始劑量為0.16 mg/kg，最好8h給藥1次，48h內(nèi)監(jiān)測患者生命體征及血糖水平，若患兒生命體征和血糖正常，則可加大劑量，最多可每天增加0.67mg/kg，直至2mg/ （kg·d）。由于華裔人對β受體阻滯藥敏感性較白種人至少高2倍[31]，在我國應用普蔡洛爾治療血管瘤的劑量可較國外小，國內(nèi)學者[1-3，18]多按1.5mg/kg/d、3個月以下嬰兒按1.0 mg/kg/d口服治療[1]。為減少低血糖發(fā)生，建議患者進食后半小時服藥，4個月以下嬰兒最好避免夜間臨睡前服藥。

停藥后瘤體復發(fā)是值得我們關注的另一問題，國內(nèi)外均有報道[18，29]，國內(nèi)報道停藥后復發(fā)傾向達26.5%，本組56例服藥4個月后有6例復發(fā)，占治療總數(shù)10.7%。因此，口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤需要一定周期。目前國內(nèi)外學者對停藥時間持不同觀點，Siegfried等[30]建議用藥持續(xù)至血管瘤增生期結(jié)束或瘤體消退并不再生長；國內(nèi)有學者認為服藥時間達1年即可停藥，服藥時間未滿1年但瘤體已完全消退者，亦可停藥[1]。本組56例服藥4個月，半年后隨診，大部分瘤體消退，其中4例服藥結(jié)束時雖無明顯好轉(zhuǎn)，但6個月后病變明顯消退，提示并非所有患者都需要服藥到完全消退才停藥，而且嬰幼兒血管瘤1歲后自身也有消退趨勢，作者認為何時停藥需根據(jù)患者具體情況決定，如果患者服藥時間短，瘤體消退快，可以服藥到瘤體完全消退時停藥，若停藥后有復發(fā)傾向，可重新服藥一段時間，如果服藥后病變消退慢，可以適當延長治療時間，以服藥6個月為宜，如果服藥4個月病變?nèi)詿o消退跡象，建議停藥或調(diào)整用法。

總之，口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤近年來已得到國內(nèi)外廣大學者的肯定，但仍處于臨床探索階段，雖然多數(shù)學者在給藥方法、劑量及風險等方面已取得基本一致的意見，但仍需大樣本、系統(tǒng)的臨床對照研究和評估，本組研究數(shù)量也很有限，結(jié)論還有待進一步完善。

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[收稿日期]2014-07-14 [修回日期]2014-08-30

編輯/李陽利