王金偉，陳永飛

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，南京 210002

2013年度江蘇省藥品生產(chǎn)企業(yè)新版GMP認證檢查缺陷項目分析

王金偉，陳永飛

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，南京 210002

對江蘇省藥品生產(chǎn)企業(yè)在2013年新版藥品GMP認證檢查中存在的缺陷項目進行分析，為藥品監(jiān)管部門的認證檢查、日常監(jiān)管和藥品生產(chǎn)企業(yè)完善GMP工作提供參考。

GMP；認證檢查；缺陷項目

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（簡稱新版GMP）是適用于制藥行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局對藥品生產(chǎn)企業(yè)的要求，現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達到新版GMP要求，其他類別藥品的生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)在2015年12月31日前達到要求。我省自2011年起實施新版GMP認證。現(xiàn)對2013年新版GMP認證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷構(gòu)成情況及高頻次出現(xiàn)的缺陷進行分析，找出企業(yè)在實施GMP過程中存在的共性問題，并提出相應(yīng)的對策。

1 總體情況

2013年，我中心共對126家企業(yè)進行了155次新版GMP認證，現(xiàn)場檢查通過率為100%，檢查組共發(fā)現(xiàn)缺陷1462條，其中嚴(yán)重缺陷0項，主要缺陷31條，一般缺陷1431條，詳見圖1。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》規(guī)定：嚴(yán)重缺陷指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷；主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷；一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

2 主要缺陷情況分析

2.1 概述

圖1 認證檢查缺陷項目分布圖

31條主要缺陷涉及24家企業(yè)，占申請GMP認證企業(yè)數(shù)的19%。6條主要缺陷出現(xiàn)在5家中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，占17家飲片認證企業(yè)的29.4%。2條主要缺陷出現(xiàn)在2家醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)，占5家醫(yī)用氧認證企業(yè)的40%。9條主要缺陷出現(xiàn)在8家原料藥生產(chǎn)企業(yè)，占73家原料藥認證企業(yè)的11.0%。中藥飲片產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用氧、原料藥出現(xiàn)主要缺陷的比例顯著高于平均水平。

31條主要缺陷中出現(xiàn)頻次最高的是確認與驗證，共7條，占主要缺陷的22.6%；其次，機構(gòu)與人員、文件管理，各6條，各占19.4%；還有廠房與設(shè)施、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證均為4條，占12.9%。

2.2 確認與驗證方面缺陷

企業(yè)在確認與驗證方面的主要缺陷表現(xiàn)在兩個方面：①關(guān)鍵設(shè)備確認、清潔驗證或是工藝驗證工作沒有做；②確認或驗證的項目和內(nèi)容不全，數(shù)據(jù)不完整。該類別缺陷占主要缺陷總數(shù)的比例為22.6%，相較2012年13.8%的數(shù)據(jù)，呈遞增的趨勢，需要引起藥品監(jiān)管部門的注意。究其原因，仍是企業(yè)重視不夠，特別是人員資質(zhì)不高、管理水平較低的企業(yè)，沒有認識到確認與驗證對于確保持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合要求產(chǎn)品的重要性。見表1。需要說明的是表1中“缺陷項目”指的是不符合新版GMP具體條款要求的缺陷編號。

表1 確認與驗證主要缺陷項目

2.3 機構(gòu)與人員方面缺陷

企業(yè)在機構(gòu)與人員方面的主要缺陷表現(xiàn)在三個方面：①培訓(xùn)效果較差；②人員資質(zhì)不符合要求；③人員配置不足，個人承擔(dān)的職責(zé)過多。

表2 機構(gòu)與人員主要缺陷項目

從表2還可以看出，6條主要缺陷中，中藥飲片和原料藥、制劑生產(chǎn)企業(yè)各出現(xiàn)2條，但結(jié)合2013年度相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)認證數(shù)，可以得出兩個結(jié)論：①中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)依然輕視培訓(xùn)工作，普遍存在培訓(xùn)針對性不強和培訓(xùn)效果較差的情況；②個別原料藥、制劑企業(yè)由于經(jīng)濟效益差，關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合要求，人員配置不齊，且不將培訓(xùn)工作落到實處，在1998版藥品GMP證書到期前抱著僥幸心理申請2010版GMP認證，懷有“闖關(guān)”的心態(tài)，這一動向需要引起藥品監(jiān)管部門的警惕。

2.4 文件管理方面缺陷

企業(yè)在文件管理方面的主要缺陷表現(xiàn)在兩個方面：①批生產(chǎn)記錄設(shè)計的內(nèi)容不完整，未能根據(jù)工藝規(guī)程合理設(shè)計，缺少相關(guān)操作內(nèi)容；②工藝規(guī)程內(nèi)容不全，缺少工藝參數(shù)，或者工藝規(guī)程與現(xiàn)行其他文件要求不一致。從表3可以看出，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在文件管理方面普遍存在此類問題。此外，中藥提取物、中藥制劑的生產(chǎn)企業(yè)在文件管理方面易出現(xiàn)主要缺陷。

表3 文件管理主要缺陷項目

2.5 廠房與設(shè)施方面缺陷

企業(yè)在廠房與設(shè)施方面的主要缺陷表現(xiàn)在三個方面：①廠房、設(shè)施、設(shè)備沒有合理設(shè)計與布局，不能有效防止污染、交叉污染、混淆和差錯；②設(shè)施選擇不合理，不便于清潔；③產(chǎn)塵操作間缺少除塵設(shè)施。

從表4可以看出：①個別原料藥、無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)忽視設(shè)施應(yīng)便于清潔的要求，不重視產(chǎn)塵操作間的除塵設(shè)計和除塵效果；②部分醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)原先是生產(chǎn)工業(yè)氧的，缺乏GMP理念，拼湊上馬，廠房未能合理布局和改建；③個別生產(chǎn)含激素類制劑的企業(yè)，在清潔驗證不充分的前提下，缺少專門取樣、稱量功能間,不能有效避免交叉污染。

表4 廠房與設(shè)施主要缺陷項目

2.6 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷

企業(yè)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的主要缺陷表現(xiàn)在三個方面：①物料和產(chǎn)品檢驗不符合要求，表現(xiàn)為部分檢驗方法未確認和檢驗原始記錄不全；②取樣管理不規(guī)范，如使用未經(jīng)處理的樣品容器而影響檢驗結(jié)果；③標(biāo)準(zhǔn)品、對照品管理不規(guī)范，多次使用的自制對照品未通過定期標(biāo)化證明其效價或含量在有效期內(nèi)的穩(wěn)定，從而影響檢驗結(jié)果，風(fēng)險很高。見表5。

表5 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要缺陷項目

需要說明的是，對于新取得藥品批準(zhǔn)文號就申請GMP認證的原料藥，現(xiàn)場檢查時會關(guān)注其自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾?，企業(yè)應(yīng)完善相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，建立健全標(biāo)化記錄。

3 一般缺陷情況分析

3.1 概述

1431條一般缺陷中設(shè)備管理方面共265條，占缺陷總數(shù)的18.5%，見表6；文件管理方面共252條，占缺陷總數(shù)的17.6%，見表7；質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面共231條，占缺陷總數(shù)的16.1%，見表8。

和2012年的一般缺陷相比，上述設(shè)備、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷類別的位次排名有些變化，但所占缺陷總數(shù)的比例變化不大，根本原因依然是：①企業(yè)沒有認識到設(shè)備在GMP實施中扮演的重要角色，同時國內(nèi)制藥設(shè)備的制造水平不能滿足制藥企業(yè)的發(fā)展需求，如設(shè)備的設(shè)計、材質(zhì)、精度、易于清洗等方面；②企業(yè)忽視文件管理對于質(zhì)量保證體系的重要性，文件缺乏詳細內(nèi)容和可操作性，不符合生產(chǎn)實際需求；③企業(yè)未認真學(xué)習(xí)新版GMP關(guān)于質(zhì)量控制實驗室管理方面的規(guī)定，相關(guān)工作不符合規(guī)范要求。

表6 設(shè)備管理一般缺陷項目

表7 文件管理一般缺陷項目

表8 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一般缺陷項目

3.2 設(shè)備管理方面缺陷

企業(yè)在設(shè)備管理方面的一般缺陷表現(xiàn)在五個方面：①設(shè)備預(yù)防維護工作不到位，故障設(shè)備沒有維修，如某廠片劑車間包衣降塵處理裝置、室外管道未及時維護；原料藥綜合車間潔凈區(qū)離心機內(nèi)部銹蝕，未針對性制定預(yù)防維護計劃。②設(shè)備和檢驗儀器使用日志管理不符合要求，如藥品生產(chǎn)設(shè)備使用日志未記錄藥品規(guī)格、批號，部分設(shè)備如料斗清洗機、稱量工序未建立使用日志。③設(shè)備清潔不徹底或者清潔規(guī)程內(nèi)容不符合要求，如某廠固體制劑車間已清潔的萬能高速粉碎機有物料殘留，清潔規(guī)程未規(guī)定設(shè)備可拆卸部件的清洗要求。④現(xiàn)有設(shè)備存在不方便操作、清潔、維護的問題，如某廠原料車間進入潔凈區(qū)的物料管道不便于清洗，制粒干燥工序輸送泵使用的密封材料為生膠帶，選材不合理。⑤校準(zhǔn)管理不符合要求，存在缺少校驗標(biāo)識、校驗超過有效期、校準(zhǔn)的量程范圍未涵蓋實際生產(chǎn)的使用范圍。以上看出，人為因素造成的缺陷占大多數(shù)，說明員工的責(zé)任心和規(guī)范操作的意識不強，仍須加強培訓(xùn)和管理。

3.3 文件管理方面缺陷

企業(yè)在文件管理方面的一般缺陷表現(xiàn)為：未根據(jù)工藝規(guī)程或結(jié)合實際生產(chǎn)操作來設(shè)計批生產(chǎn)記錄，記錄缺少部分內(nèi)容，文字不確切、不清晰、不易懂，可操作性較差，如空調(diào)系統(tǒng)操作規(guī)程未規(guī)定初、中效過濾器更換后記錄初始壓差值；壓片工序片重差異QA的確認過程、粘合劑制備用攪拌勺、打漿桶等器具的干燥過程缺少記錄。這是很多企業(yè)普遍存在的問題，應(yīng)高度重視文件對生產(chǎn)的指導(dǎo)性地位，清醒地認識到文件是整個質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，也是自檢、審計和認證檢查的依據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)實際對相關(guān)文件進行梳理，避免出現(xiàn)文件和操作兩張皮的現(xiàn)象，真正做到“記我所做的”、“做我所寫的”。

3.4 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷

企業(yè)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的一般缺陷集中在藥品檢驗，表現(xiàn)為四個方面：①試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理不規(guī)范，如缺少大腸埃希菌菌種甘油管的制備及數(shù)量、菌種復(fù)蘇、操作人、使用數(shù)量等信息，樣品分樣和穩(wěn)定性考察未建立臺賬。②檢驗記錄內(nèi)容不全或記錄不規(guī)范，如純化水電導(dǎo)率測定記錄缺少儀器型號、編號、溫度，不揮發(fā)物缺少恒重過程，缺少檢驗環(huán)境的溫濕度記錄。③取樣管理不規(guī)范,如取樣人員未經(jīng)授權(quán)，取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未規(guī)定取樣器具、存放樣品容器的類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識等。④標(biāo)準(zhǔn)品、對照品管理不規(guī)范，如未按規(guī)定貯存，缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。

4 結(jié)論及建議

2013年新版藥品GMP認證的平均缺陷數(shù)為9.43條，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷數(shù)少于10條，和新版藥品GMP實施前10條左右的數(shù)據(jù)相差不大，且遠低于美國FDA或者歐盟藥監(jiān)部門對我省企業(yè)認證檢查時發(fā)現(xiàn)的平均缺陷數(shù)。

新版藥品GMP和1998版相比，內(nèi)容上有很大豐富，僅從通則的具體條款上來看，新版藥品GMP為312條，1998版GMP為85條，條款數(shù)增加將近3倍。按常理推斷，當(dāng)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)提高和內(nèi)容更具體時，發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)該更多，但結(jié)果是基本持平，甚至略少。

針對此問題，排除企業(yè)認真實施GMP的原因外，還有三個方面值得思考：①檢查員自身須加強學(xué)習(xí)，提高業(yè)務(wù)水平，增強發(fā)現(xiàn)問題和分析問題能力。②現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)全部體現(xiàn)在檢查報告中，即使企業(yè)針對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題及時整改的，也應(yīng)該在檢查報告中詳細說明。③藥品監(jiān)管部門、檢查員和企業(yè)都應(yīng)轉(zhuǎn)變理念，不要以缺陷數(shù)的多少來評估GMP實施水平，要依據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險管理從整體質(zhì)量體系上來判斷是否符合新版藥品GMP的要求。

Analysis on the Instance of Revised Drug GMP Certification Inspection for Jiangsu Province in 2013

WAN Jing-wei,CHEN Yong-fei
Jiangsu Center for Drug Evaluation ＆ Certification,Nanjing 210002

In this article,we analyzed the defective items observed in revised drug GMP certification inspection of pharmaceutical manufactures for Jiangsu Province in 2013．This research aims to provide reference for certification inspection,daily supervision and improving GMP work.

GMP;certification inspection;defective items

R951

A

1673-7806（2014）06-574-04

王金偉，男，主管中藥師 E-mail:13951882291@139.com

2014-03-12

2014-07-31