矯春麗，陳 彤

(煙臺市食品藥品檢驗所，山東 煙臺 264000)

4－(4，6－二嗎啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺(1)及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及相關(guān)中間體制備，例如新型PI3K抑制劑PKI587［1］。PI3K依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)節(jié)細胞的分裂、分化、凋亡等活動，但特定位點的基因遺傳變異會導(dǎo)致PI3K依賴性信號通路過度表達造成腫瘤細胞的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展［2，3］。使用PI3K信號通路的分子抑制劑被認為是針對癌癥治療的一個最有前途的方案［4～6］。PKI－587 是具有2，4－雙嗎啉 －1，3，4－三嗪結(jié)構(gòu)的PI3K/mTOR雙重抑制劑。4－(4，6－二嗎啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)是合成PKI－587的重要中間體。其中文獻報道關(guān)鍵中間體(4)的合成需要較低溫度，并且后續(xù)合成路線復(fù)雜。

本研究參照相關(guān)文獻設(shè)計新的合成路線并改進工藝，以三氯聚氰為起始原料，經(jīng)過與嗎啉取代，再經(jīng)Suzuki反應(yīng)制得中間體1，1的合成方法見圖1。

1 實驗部分

1.1 4，4’－(6－氯 －1，3，5－三嗪 －2，4－二基)二嗎啉 (4)的合成 將2(30g，0.163 mol)和500mL丙酮置于1 L圓底燒瓶內(nèi)。冰浴下緩慢滴入3(28.4 g，0.326 mol)的丙酮溶液150mL。滴畢室溫攪拌30min。減壓抽濾，用丙酮洗滌濾餅，干燥后用乙醇重結(jié)晶得白色固體38.6 g，收率82.9%。mp:173～75℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ (ppm):3.609～3.706(16H，m)。ESI－MS m/z:287［m+1］+。

1.2 4－(4，6－二嗎啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)的合成 將Pd(dppf)Cl24.76 g(5.83mmol)，對溴苯胺 18.06 g(0.105 mol)，雙聯(lián)硼酸頻那醇酯44.44 g(0.175 mol)，乙酸鉀22.90g(0.233 mol)，DMSO 300mL加入到反應(yīng)瓶中，N2保護下80℃反應(yīng)3 h，冷卻，將中間體30g中間體4(0.105 mol)加入，補加15mL水，碳酸鉀60g(0.435 mol)，80℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束，減壓抽濾，收集濾液，將濾液倒入1 L飽和食鹽水中，600mL乙酸乙酯萃取3次(200mL×3)，合并有機層，600mL飽和食鹽水洗滌3次(200mL×3)，無水硫酸鈉干燥。減壓回收溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體29.7 g，收率74.4%。mp:大于 250 ℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ(ppm):3.342 ～3.774(16H，m)，5.722(2H，s)，6.554 ～6.576(2H，d)，8.038 ～8.060(2H，s)。ESI－MS m/z:343［m+1］+。

圖1 4－(4，6－二嗎啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺的合成路線圖

2 討論

2與3反應(yīng)時，用嗎啉的丙酮溶液在冰浴下滴加到三氯聚氰的丙酮溶液中，避免采用復(fù)雜的低溫條件，所得產(chǎn)品收率較文獻報道高，并且處理方便。中間體6及1的制備采用“一鍋法”，減少催化劑及溶劑的使用，節(jié)約成本。改進后的工藝原料易得、操作簡便，總收率為61.7%(以2計)。

［1］Venkatesan AM，Dehnhardt CM，Delos Santos E，et al.Bis(morpholino－1，3，5－triazine)derivatives:potent adenosine 5＇－triphosphate competitive phosphatidylinositol－3 －kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors:discovery of compound 26(PKI－587)，a highly efficacious dual inhibitor［J］.J Med Chem，2010，53(6):2636 －2645.

［2］唐琰，貢岳松，徐云根，等.mTOR抑制劑的研究概況［J］.有機化學(xué)，2011，31(7):1144 －1154.

［3］宣偉，邵藤，李義平，等.PI3K/mTOR雙重抑制劑的研究進展［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27(2):133 －137.

［4］Dehnhardt CM，Venkatesan AM，Chen Z，et al.Identification of 2－oxatriazines as highly potent pan－PI3K/mTOR dual inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21(16):4773－4778.

［5］Mallon R，F(xiàn)eldberg LR，Lucas J，et al.Antitumor efficacy of PKI－587，a highly potent dual PI3K/mTOR kinase inhibitor［J］.Clin Cancer Res，2011，17(10):3193 －3203.

［6］Venkatesan AM，Chen Z，dos Santos O，et al.PKI－179:an orally efficacious dual phosphatidylinositol－3－kinase(PI3K)/mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitor［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(19):5869－5873.