張杜梟，葛衛(wèi)紅*，于鋒，謝菡

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009

羥考酮臨床治療研究進(jìn)展

張杜梟1，葛衛(wèi)紅1*，于鋒2*，謝菡1

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009

羥考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片類中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥。近幾年，隨著新的羥考酮?jiǎng)┬偷拈_(kāi)發(fā)，該藥物在急性疼痛以及慢性疼痛的控制中均廣泛使用，并且出現(xiàn)與少量阿片類藥物拮抗劑聯(lián)用鎮(zhèn)痛的方式。本文綜述羥考酮的基本藥理學(xué)性質(zhì)以及臨床應(yīng)用進(jìn)展。

羥考酮；藥理學(xué)；臨床應(yīng)用；急性疼痛；慢性疼痛；藥物聯(lián)用

羥考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片類中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥。在近20年中其使用愈加廣泛。羥考酮有多種給藥方式，如靜注、肌注、口服、硬膜外等。近年來(lái)，羥考酮緩控釋劑型在臨床不斷推廣，豐富了臨床的鎮(zhèn)痛選擇。

羥考酮化學(xué)名為4，5-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，羥考酮與嗎啡的脂溶性類似，均低于芬太尼。羥考酮化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

羥考酮是阿片受體的純激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性通過(guò)激動(dòng)μ-阿片受體與κ-阿片受體產(chǎn)生。相較嗎啡與芬太尼，羥考酮對(duì)內(nèi)臟痛的效果可能更好[1]。

羥考酮口服吸收良好，生物利用度60%～80%，高于嗎啡。羥考酮的血漿蛋白結(jié)合率約40%，與嗎啡類似[1-2]。在成年人中，羥考酮的穩(wěn)態(tài)分布容積在2～5 L·kg-1，與嗎啡相當(dāng)；清除半衰期3～5 h。羥考酮代謝主要通過(guò)肝P450酶催化，其代謝產(chǎn)物也有鎮(zhèn)痛活性；羥考酮及其代謝物主要經(jīng)腎排泄。大約45%羥考酮主要通過(guò)P450的CYP3A4和CYP3A5兩個(gè)亞型催化，產(chǎn)生去甲羥考酮（noroxycodone）；11%的羥考酮主要是通過(guò)CYP2D6亞型催化產(chǎn)生去甲羥考酮（noroxycodone），為主要代謝產(chǎn)物，鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于羥考酮[3-5]。

鹽酸羥考酮緩釋片是口服的阿片類鎮(zhèn)痛劑。1996年鹽酸羥考酮緩釋片在美國(guó)上市，商品名為奧施康定，是即釋和控釋雙重作用的劑型，該藥通過(guò)AcroContin技術(shù)實(shí)現(xiàn)雙相釋放和吸收[6]：即釋相達(dá)峰迅速，38%的藥物快速釋放，1 h內(nèi)快速止痛；控釋相藥效持久，62%的藥物精確、緩慢釋放，12 h平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛[7]。

羥考酮控釋片的藥效作用和生物利用度個(gè)體差異較小，年齡及性別對(duì)羥考酮控釋片的藥效作用影響不大[8]。

常見(jiàn)阿片類鎮(zhèn)痛藥物比較見(jiàn)表1。

1 羥考酮臨床治療應(yīng)用

阿片類藥物在急、慢性疼痛中都廣泛應(yīng)用。在控制急性疼痛上，阿片類藥物療效確切；在癌痛患者中，積極預(yù)防以及處理不良反應(yīng)，約有85%的患者疼痛得以緩解。在慢性非癌性疼痛的治療中，由于阿片類藥物長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。近期臨床研究見(jiàn)表2。

1.1 急性疼痛

與嗎啡相比，在腹部手術(shù)后2 h，羥考酮靜脈使用量少，起效時(shí)間短，即可以達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果，且鎮(zhèn)靜發(fā)生率更低[3]。Len等[9]在子宮切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中，得出相同結(jié)果。這些結(jié)果表明，羥考酮在腦內(nèi)比嗎啡更快達(dá)到穩(wěn)定濃度，所以在快速鎮(zhèn)痛中，羥考酮優(yōu)于嗎啡。使用羥考酮鎮(zhèn)痛，機(jī)體組胺的釋放明顯少于嗎啡。在一項(xiàng)關(guān)于擇期肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)比了速釋羥考酮與速釋他噴他多的鎮(zhèn)痛效果：兩者鎮(zhèn)痛效果相似，用藥后的疼痛緩解，鎮(zhèn)痛滿意度的等級(jí)評(píng)價(jià)也相似[10]。

在一篇口服羥考酮鎮(zhèn)痛的綜述中，證明口服羥考酮對(duì)于術(shù)后急性疼痛的控制有效，且羥考酮的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是可待因的2～3倍；另外，聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚可以增強(qiáng)羥考酮的鎮(zhèn)痛效果[11]。隨后，作者對(duì)單劑量口服羥考酮聯(lián)合布洛芬進(jìn)行了綜述，得出類似結(jié)論：聯(lián)用羥考酮可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，降低不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。

羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，口服相較靜脈自控泵，惡心發(fā)生率較低，且易于終止鎮(zhèn)痛[13]。有證據(jù)表明，羥考酮硬腦膜外給藥效果不優(yōu)于靜脈給藥[1]，達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果，羥考酮的用量約10倍于嗎啡,與臨床前研究一致[1，14]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)比了口服羥考酮與鞘內(nèi)注射嗎啡在剖腹產(chǎn)后的鎮(zhèn)痛效果，兩者的鎮(zhèn)痛效果類似，且羥考酮組的瘙癢發(fā)生率更低[15]。在急性疼痛控制中，羥考酮的鎮(zhèn)痛效果可能與給藥途徑有關(guān)。

表1 常見(jiàn)阿片類鎮(zhèn)痛藥物

表2 羥考酮在不同類型疼痛中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

1.2 癌痛

羥考酮在控制癌痛上也有良好效果。相較嗎啡，羥考酮惡心以及致幻的發(fā)生率可能較低。有報(bào)道表明，在癌痛患者中，口服嗎啡、羥考酮以及氫嗎啡酮產(chǎn)生類似的療效以及毒性反應(yīng)[16]。羥考酮個(gè)體差異可能與藥代動(dòng)力學(xué)因素有關(guān)。經(jīng)口服給藥，產(chǎn)生相同的鎮(zhèn)痛效果，羥考酮的平均劑量?jī)H為嗎啡的67%。

使用阿片類藥物控制癌痛，便秘是最常見(jiàn)也最難以控制的不良反應(yīng)[17-18]。與納洛酮聯(lián)用可改善這一狀況。

1.3 內(nèi)臟痛

羥考酮可以激動(dòng)κ-阿片受體，參與內(nèi)臟痛的調(diào)控，因此羥考酮對(duì)內(nèi)臟痛更為有效[3]。Staahl C等[19]在人體實(shí)驗(yàn)性疼痛模型中，令受試者分別口服30 mg嗎啡和15 mg羥考酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛。嗎啡和羥考酮在對(duì)刺激皮膚和肌肉的疼痛上效果相當(dāng)；熱刺激及電刺激引發(fā)的食管疼痛，羥考酮顯示出更好效果。隨后的研究，通過(guò)誘發(fā)人體痛覺(jué)過(guò)敏，再次對(duì)比了羥考酮與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，在不同的實(shí)驗(yàn)性疼痛模型中，鎮(zhèn)痛均優(yōu)于嗎啡[20]。在另一項(xiàng)對(duì)比CR665與羥考酮的人體疼痛模型的試驗(yàn)中，羥考酮可以提高內(nèi)臟的疼痛閾值[21]；但在另一個(gè)采取同樣分組的研究中，兩者的鎮(zhèn)痛效果并無(wú)差異[22]。在胰腺癌疼痛控制中，羥考酮和嗎啡療效類似[23]。

羥考酮對(duì)內(nèi)臟痛的效果存在爭(zhēng)議。最近的經(jīng)皮腎鏡結(jié)石取出術(shù)研究表明，對(duì)于內(nèi)臟痛，羥考酮與嗎啡療效相當(dāng)，但惡心的發(fā)生率明顯低于嗎啡[24]。一項(xiàng)關(guān)于腹腔鏡子宮切除術(shù)的研究，Lenz H等[25]對(duì)比了羥考酮和嗎啡用于病人自控泵時(shí)的鎮(zhèn)痛效果，表明羥考酮的總消耗量少于嗎啡，且在術(shù)后第一個(gè)小時(shí)，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡。

1.4 慢性非癌性疼痛

在過(guò)去20年中，阿片類藥物在慢性非癌性疼痛的控制中推廣很快。在關(guān)節(jié)炎相關(guān)性疼痛以及神經(jīng)病理性疼痛中進(jìn)行了一系列隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26-27]。這些實(shí)驗(yàn)表明，羥考酮的平均耐受劑量為每日40 mg。試驗(yàn)時(shí)間較短（4～6周），并且由于藥物副作用，有接近30%的脫落率。在長(zhǎng)期隨訪中，超過(guò)一半的患者由于藥物副作用或疼痛控制不佳而停藥。在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)比了氫嗎啡酮緩釋制劑與羥考酮控釋制劑[28]：試驗(yàn)進(jìn)行24周，結(jié)束后會(huì)繼續(xù)隨訪，最終，兩組患者的疼痛控制類似；在第52周，很少有患者由于不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)（羥考酮組0．4%；氫嗎啡酮組1．6%）。

阿片類藥物在神經(jīng)病理性疼痛中為二線用藥。在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的隨機(jī)試驗(yàn)中，阿片類藥物可以有效控制疼痛。在慢性非癌性疼痛中，也會(huì)使用緩釋的羥考酮與納洛酮復(fù)方制劑控制疼痛。使用阿片類藥物控制慢性疼痛，目前的爭(zhēng)議主要在藥品監(jiān)管、藥物濫用以及藥物不良反應(yīng)（尤其是便秘）等問(wèn)題上。

2 羥考酮聯(lián)用方案

為了提升羥考酮鎮(zhèn)痛效果，減少耐受或者減少獎(jiǎng)賞效應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生，降低藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)，所以與一定劑量阿片拮抗劑聯(lián)用。目前選擇納曲酮或者納洛酮進(jìn)行聯(lián)用。羥考酮聯(lián)用試驗(yàn)見(jiàn)表3。

表3 羥考酮聯(lián)用方案相關(guān)臨床試驗(yàn)

2.1 超低劑量的納曲酮與羥考酮聯(lián)用

這種聯(lián)用的目的在于提高鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛耐受以及減輕戒斷反應(yīng)。目前商品名為Oxytrex的復(fù)方制劑（每粒藥物含羥考酮10 mg，納曲酮0．001 mg）已經(jīng)上市。對(duì)該藥物的第一個(gè)臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)于關(guān)節(jié)炎疼痛的試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)Oxytrex每日2次口服的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于Oxytrex每日4次；有1/3的患者因?yàn)楦弊饔没蜴?zhèn)痛不足而退出，其中66%的患者在試驗(yàn)第一周退出試驗(yàn)[29]。第二個(gè)研究在下背痛的患者中進(jìn)行[30]，試驗(yàn)?zāi)技?14例，391例（54%）中途退出試驗(yàn)；其中有接近1/3因副作用退出，40%由于鎮(zhèn)痛不足退出。結(jié)果表明，NRS評(píng)分組間沒(méi)有差異。Oxytrex每日2次口服患者便秘、乏力以及瘙癢的發(fā)生率較低，且使用Oxytrex組中脫落人數(shù)低于單用羥考酮組。第三個(gè)研究對(duì)比了Oxytrex與羥考酮的濫用傾向[31]。研究針對(duì)阿片藥物成癮的人群，這些人可以明顯區(qū)分服用30mg羥考酮與安慰劑產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。最終并未發(fā)現(xiàn)能夠改善羥考酮的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果不同[32]。

羥考酮與納曲酮聯(lián)用產(chǎn)生最佳的鎮(zhèn)痛效果，與兩者配比以及給藥途徑有關(guān)。對(duì)不同機(jī)制的疼痛的鎮(zhèn)痛效果也不盡相同[33]。

2.2 羥考酮與納洛酮聯(lián)用

羥考酮與納洛酮的聯(lián)用主要用來(lái)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的便秘。羥考酮與納洛酮的最佳配比劑量為2∶1，目前有該配比羥考酮與納洛酮的緩釋復(fù)方制劑，同時(shí)也有大量研究使用羥考酮與納洛酮各自的緩釋制劑。納洛酮首過(guò)效應(yīng)極大，僅有2%～3%的藥物進(jìn)入循環(huán)。幾乎在所有的試驗(yàn)中，羥考酮的日用藥量是不超過(guò)120 mg（納洛酮?jiǎng)t不超過(guò)60 mg）[23，34-39]。納洛酮對(duì)阿片受體的阻斷并沒(méi)有選擇性[40]，用藥劑量增加，容易減輕鎮(zhèn)痛療效。所以多使用納洛酮緩控釋制劑，保證在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以極低的劑量進(jìn)入體循環(huán)[40]。大量的臨床試驗(yàn)證明，納洛酮與羥考酮緩控釋劑型聯(lián)用能夠減輕阿片類藥物引起的便秘。

該聯(lián)用的第一個(gè)研究是一個(gè)關(guān)于慢性疼痛的2期臨床試驗(yàn)[41]。隨機(jī)試驗(yàn)分為納洛酮緩釋劑型的10 mg組、20 mg組、40 mg組以及安慰劑組，每日用藥2次。最終發(fā)現(xiàn)，羥考酮與納洛酮的最佳配比為2∶1。不良事件的發(fā)生隨著納洛酮用量增加而增加，主要有腹瀉、惡心等。Ahmedzai等[18]首次在癌痛人群中就此聯(lián)用進(jìn)行了研究。研究募集了184名受試者，分兩組進(jìn)行試驗(yàn)，一組接受日最大劑量為120 mg的羥考酮，另一組為聯(lián)用方案。結(jié)果證明，聯(lián)用方案組與羥考酮組鎮(zhèn)痛效果類似，但聯(lián)用組患者胃腸功能更佳。

最近研究中，Gatti A等[37-39]發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)用方案在阿片類藥物耐受的慢性疼痛患者中也收到了滿意的療效，患者疼痛評(píng)分降低，爆發(fā)痛解救藥物的用量減少，便秘發(fā)生率降低。Cloutier C等研究了該聯(lián)用在慢性下背痛（Low back pain）中的療效，相比安慰劑，聯(lián)用方案在療效和安全性上均具有優(yōu)勢(shì)；試驗(yàn)結(jié)束后，79%的患者選擇繼續(xù)使用該方案，隨訪期間羥考酮用量并未增加，疼痛進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。在一項(xiàng)關(guān)于多動(dòng)腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）的多中心研究中，對(duì)照了該聯(lián)用與安慰劑間的療效。研究募集了495名患者，其中276名進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)（治療組132 vs安慰劑組144），治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組（NRS評(píng)分2．65 vs 4．63），不良反應(yīng)有便秘、嗜睡、乏力等。

3 展望

由于羥考酮藥理作用和作用持續(xù)時(shí)間類似于嗎啡，但具有比嗎啡起效快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，近年來(lái)羥考酮的臨床應(yīng)用愈發(fā)廣泛。在過(guò)去10年里，在許多國(guó)家中羥考酮的使用已經(jīng)超過(guò)嗎啡。

在術(shù)后急性疼痛中，靜脈使用羥考酮對(duì)于軀體創(chuàng)傷性疼痛的療效與嗎啡類似；同時(shí)在內(nèi)臟痛的緩解上，羥考酮似乎優(yōu)于嗎啡。起效快，口服生物利用度高，使不同劑型羥考酮間的轉(zhuǎn)換更加容易。這些因素可能使羥考酮在急性疼痛的應(yīng)用中更加廣泛。

由于慢性疼痛需要長(zhǎng)期服藥，因此羥考酮一般與其它藥物聯(lián)用。在神經(jīng)病理性疼痛的控制中，羥考酮多作為二線用藥。通常將納曲酮或者納洛酮與其聯(lián)用。目前，如果沒(méi)有新的劑型出現(xiàn)，極低劑量的納曲酮與羥考酮的緩釋劑型可能不會(huì)有進(jìn)一步的發(fā)展，但在控制神經(jīng)病理性疼痛中可能有潛力；對(duì)于緩釋納洛酮與緩釋羥考酮的聯(lián)用，現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明確實(shí)可以減少便秘的發(fā)生，這需要更多的長(zhǎng)期對(duì)照研究，進(jìn)一步確證羥考酮在慢性疼痛應(yīng)用中的有效性以及安全性。

大量臨床研究表明，羥考酮在疼痛控制上安全有效。羥考酮緩控釋劑型以及不同的聯(lián)用方案的推廣均驗(yàn)證這一點(diǎn)。隨著今后對(duì)羥考酮新復(fù)方與新劑型的進(jìn)一步研究，在不同的領(lǐng)域中有更加廣泛的臨床應(yīng)用。但是羥考酮具有成癮風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)當(dāng)重視羥考酮的濫用傾向，正確認(rèn)識(shí)其在疼痛治療中所起到的作用。

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Development of Oxycodone in Clinical Treatment

ZHANG Du-xiao1,GE Wei-hong1*,YU Feng2*,XIE han3
1Department of Pharmacy,Drum Tower Hospital,Nanjing University,Nanjing 210008,China;2Department of Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University,Nanjing 210008

Oxycodone is a central nervous system opioid analgesics reformed from thebaine.In recent years,with the development of the formulation of oxycodone,it has been an effective treatment for acute pain and chronic pain.In addition, oxycodone plus opioid receptor antagonist has been developed to improve analgesia in clinical.This article reviews the basic pharmacological properties of oxycodone and its clinical treatment development.

Oxycodone;Pharmacology;Clinical treatment;Acute pain;Chronic pain;Drug combination

R971+.1

A

1673-7806（2014）06-527-05

張杜梟，男，碩士生 E-mail:zhangduxiao@sina.com

*通訊作者 葛衛(wèi)紅，女，主任藥師 E-mail:6221230@sina.com 于鋒，男，教授 E-mail:yufengcpu@sina.com

2014-07-01

2014-07-11