俞斐，崔冉，朱方，徐瀚峰

東南大學(xué)附屬南京第二醫(yī)院1藥學(xué)部；2腫瘤科，南京 210003

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效比較*

俞斐1，崔冉1，朱方2，徐瀚峰2

東南大學(xué)附屬南京第二醫(yī)院1藥學(xué)部；2腫瘤科，南京 210003

目的：旨在評(píng)價(jià)白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-paclitaxe，Nab-PC）聯(lián)合洛鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌（ⅢB和Ⅳ期）的臨床療效及毒副反應(yīng)比較。方法：48例一線使用Nab-PC聯(lián)合洛鉑或聯(lián)合順鉑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，分為治療組和對(duì)照組，各24例患者。計(jì)算患者的近期緩解率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）；觀察患者的毒副反應(yīng)及耐受性。結(jié)果：每例完成2～6個(gè)周期，共154個(gè)周期，平均每例完成3.2個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。治療組部分緩解10例（41.7%），穩(wěn)定10例（41.7%），進(jìn)展4例（16.6%），RR 39.6%，DCR 81.3%；對(duì)照組部分緩解9例（37.5%），穩(wěn)定10例（41.7%），進(jìn)展5例（20.8%），RR 37.5%，DCR 79.2%。兩組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、腎功能損害等;治療組反應(yīng)較對(duì)照組輕。結(jié)論：Nab-PC聯(lián)合順鉑或洛鉑方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌安全有效方案之一，可以推薦在臨床使用。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；洛鉑；順鉑；晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）

我國(guó)肺癌在城市中占常見惡性腫瘤的首位，在農(nóng)村占第3位，并且有明顯增高的趨勢(shì)?；熢诜切〖?xì)胞肺癌的綜合治療中占據(jù)著重要地位，尋找高效低毒的化療方案一直是醫(yī)藥界關(guān)注的課題之一，ASCO和NCCN指南已經(jīng)將含鉑的聯(lián)合化療方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌作為標(biāo)準(zhǔn)方案，非含鉑方案可以作為合理的替換方案[1-2]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-PC）是半合成紫杉類抗腫瘤化合物，其中紫杉醇是活性成分，人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定微粒和運(yùn)載主藥作用。國(guó)外報(bào)道單藥治療非小細(xì)胞肺癌有效率為16%～27%。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)紫杉醇二線治療NSCLC可以延長(zhǎng)生存期，療效優(yōu)于支持治療的長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺[3]，成為二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。而一項(xiàng)納入1052例患者的臨床試驗(yàn)[5]顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇優(yōu)于普通紫杉醇，尤其在治療鱗癌患者上差異更明星。而洛鉑為第三代鉑類新藥，其抗腫瘤活性與順鉑相當(dāng)，該藥物具有穩(wěn)定性好、溶解性高、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、不良反應(yīng)較小等多項(xiàng)新的優(yōu)勢(shì)[6]，自2011年1月至2012年12月之間我們應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌共48例，顯示了較好的療效，現(xiàn)就該方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效等作一回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

晚期肺癌48例，其中男性29例，女性19例，年齡30歲～79歲，中位年齡60歲。均經(jīng)病理組織學(xué)診斷確實(shí)，其中鱗癌19例，非鱗癌29例；根據(jù)國(guó)際TNM分期ⅢB期9例，Ⅳ期39例；全部病人的行為狀態(tài)依據(jù)ECOG記分標(biāo)準(zhǔn)均≥2分。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均基本正常，影像學(xué)有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3月。根據(jù)一線治療方案，將患者分為兩組。治療組：白蛋白紫杉醇聯(lián)合洛鉑；對(duì)照組：白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑。每組各24例，兩組患者的性別、年齡等一般資料均具可比性（P＞0．05）。

1.2 治療方法

1.2.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇Nab-PC 130 mg·m-2靜脈滴注1 h，第1、8天；洛鉑30 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天；順鉑（DDP）25 mg·m-2靜脈滴注2 h，第1、2、3天。21天為1個(gè)周期?；熎陂g給予5-羥色胺-3受體拮抗劑止吐治療。化療前及化療中復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）防治骨髓抑制，每個(gè)患者至少行2個(gè)周期化療?；?個(gè)周期以上評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。病情進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用則終止治療。

1.2.2 不良反應(yīng)的防治采用深靜脈置管或經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管防治外周靜脈炎。化療前常規(guī)應(yīng)用止吐藥，口服地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)。每周至少檢查血常規(guī)2次，每周期前至少檢查肝腎功能1次。WBC＜4×109/L或NE＜2×109/L，予以G-CSF對(duì)癥處理。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià)按照2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶全部消失。部分緩解（PR）：以基線最長(zhǎng)直徑總和為參照，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和縮小至少30%。穩(wěn)定（SD）：以治療開始后最長(zhǎng)直徑總和的最小值為參照，縮小不到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)，增大不到疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)展（PD）：以治療開始后所記錄的最長(zhǎng)直徑總和的最小數(shù)值為參照，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和至少增大20%，或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。CR＋PR為有效率（RR）；CR＋PR＋SD為疾病控制率（DCR）[7]。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）：開始時(shí)間為入組時(shí)間，終止時(shí)間為出現(xiàn)進(jìn)展或死亡時(shí)間。生存期（OS）為從隨機(jī)化開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3.3 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)按2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[7]。

2 結(jié)果

2.1 完成情況

全組每例完成2～6個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。治療組共78個(gè)周期，平均每例完成3．3個(gè)周期；對(duì)照組共76個(gè)周期，平均每例完成3．2個(gè)周期；兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0．05。

2.2 近期療效

至少完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。48例患者，無完全緩解，部分緩解19例（39．6%)，穩(wěn)定20例（41．7%），進(jìn)展9例（18．7%），RR 39．6%，DCR 81．3%。其中治療組24例，完全緩解0例，部分緩解10例（41．7%），穩(wěn)定10例（41．7%），進(jìn)展4例（16．6%），RR 39．6%，DCR 81．3%；對(duì)照組24例，完全緩解0例，部分緩解9例（37．5%），穩(wěn)定10例（41．7%），進(jìn)展5例（20．8%），RR 37．5%，DCR 79．2%。兩組數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。見表1。

2.3 遠(yuǎn)期療效

治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：6．5月，1年生存率45．8%；對(duì)照組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：6．3月，1年生存率41．7%。

2.4 不良反應(yīng)

主要為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，腎功能損害等，在Ⅲ～Ⅳ度，治療組白細(xì)胞減少、血小板下降、惡心嘔吐的發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0．05）；在腹痛腹瀉、腎功能損害等方面兩組無明顯差異（P＞0．05）。見表2。

表2 48例患者用藥的III-IV度不良反應(yīng)對(duì)照表（例）

3 討論

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是對(duì)化療相對(duì)不敏感的腫瘤，晚期病人往往病情較重，一般狀態(tài)較差，姑息性化療的主要目的是控制癥狀，提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，尋找高效低毒的化療藥物及更適合于晚期病人的化療方案一直是被關(guān)注的課題之一。鉑類化合物順鉑及卡鉑是晚期非小細(xì)胞肺癌化療的基礎(chǔ)藥物，但其毒性反應(yīng)大，極易耐藥，影響了臨床的應(yīng)用；而洛鉑是新一代鉑類藥物，通過作用于RNA，能夠選擇性抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，影響細(xì)胞周期，延緩G1期進(jìn)入S期和G2期進(jìn)入M期，其抗癌活性和順鉑接近。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是含有人血清白蛋白及紫杉醇的無需溶劑的膠體懸混液，其作用機(jī)制與紫杉醇類似，都是促微管蛋白聚合和阻止微管蛋白解聚，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。但因其含有人血白蛋白作為載體，利用腫瘤組織對(duì)白蛋白代謝性攝取的高主動(dòng)性，提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，同時(shí)也避免了傳統(tǒng)紫杉醇含有蓖麻油等有毒溶劑給患者帶來的過敏等不良反應(yīng)。Socinski MA[5]等指出，特別是針對(duì)肺鱗癌患者，Nab-PC的療效很好，這為肺鱗癌患者提供了一個(gè)改進(jìn)的治療方案。

本文分析，48例患者均一線予含鉑方案治療，采用3周白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑治療，治療組的RR 39.6%，DCR 81.3%，對(duì)照組RR 37.5%，DCR 79.2%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-8]。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑方案在毒副反應(yīng)方面主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害等。本研究中發(fā)現(xiàn)洛鉑組在白細(xì)胞減少、血小板下降、惡心嘔吐的發(fā)生率方面低于對(duì)照組（P<0.05），而在腎功能損傷方面無明顯差異。本研究48例患者，白細(xì)胞、血小板下降發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相近，胃腸道反應(yīng)、腎功能損害較文獻(xiàn)報(bào)道稍低[5-8]，可能與加強(qiáng)毒副反應(yīng)防治有關(guān)。兩組中，洛鉑與順鉑均按標(biāo)準(zhǔn)劑量、療程給予，不良反應(yīng)均可耐受，但洛鉑組的骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)低于順鉑組，給晚期非小細(xì)胞肺癌的治療提供了新的選擇。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑方案是治療晚期肺癌安全有效的化療方案之一，療效與聯(lián)合順鉑方案無明顯差異，但毒副作用低于順鉑方案，在臨床應(yīng)用中具有一定優(yōu)勢(shì)。

[1] Pfister DG,Johnson DH,Azzoli CG,et al.American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline:update 2003[J].J Clin Oncol,2004,22(2):330-53.

[2] NationalComprehensiveCancerNetwork.Non-small cell lung cancer:clinical practice guidelines in oncology.Version 2.2006.

[3] Fossella FV.Nab-paclitaxe in second-line treatment of non-small-Cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2002, May;3 Suppl 2:S23-8.

[4] Marinis FD,Raftopoulos H,et al.Should 3-weekly Nab-paclitaxe(3WD)rema-in the standard for second-line therapy of advanced non-small-cell lung cancer(A-NSCLC)?Meta-analysis of 7 randomized clinical trials(RCTs)with 3WD comparator arms[J].J Clin Oncology,2008,26(15S):8087.

[5] SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versussolvent-basedpaclitaxelpluscarboplatinas first-line therapy in patients with advanced non-smallcell lung cancer:final results of a phase III trial[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2055-62.

[6] Voegeli R,Gunther E,Aulenbacher P,et al．Lohplatin [J]．Drugs Fut,1992,tT(10):883,886．

[7] Jaffe CC.Measures of Response:RECIST,WHO,and New Alternatives[J].J Clin Oncol,2006,24(20):3245-51.

[8] Satouchi M,Okamoto I.Efficacy and safety of weekly nab-paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer, 2013,81(1):97-101.

Clinical Study of Nab-paclitaxe in Combination with Lobaplatin or Cisplatin in Advanced NSCLC*

YU Fei1,CUI Ran1,ZHU Fang2,XU Han-feng2
1Department of Pharmacy;2Department of Oncology,the Second Hospital Affliated to Southeast University,Nanjing 210003

Objective：To evaluate the efficacy and toxicity of nanoparticle albumin-bound(Nab)-paclitaxe in combination with lobaplatin or cisplatin as the first-line chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods：Forty-eight cases of advanced NSCLC patients under first-line treatment of Nab-paclitaxel combined with lobaplatin or cisplatin were divided into treatment or control group,each group contained 24 patients.The responses in patients were calculated as recent remission rate(RR),disease control rate(DCR)and time to disease progression(TTP);toxicity and tolerance in patients were observed.Results：Each patient completed two to six cycles,summed a total of 154 cycles,with an average completion of 3.2 cycles per patient.In the treatment group,there were 10 cases of partial remission(41.7%),10 of stable(41.7%),4 of progress(16.6%),with RR at 39.6%and DCR at 81.3%;while in the control group,there were 9 cases of partial remission(37.5%),10 of stable (41.7%),5 of advance(20.8%),with RR at 37.5%and DCR at 79.2%.No significant differences were observed between the two groups.The main adverse reactions were haematological toxicity,nausea,vomiting and kidney dysfunction,and the treatment group had less reactions.Conclusions：Nab-paclitaxe in combination with lobaplatin or cisplatin as first-line therapy shows favorable benefits and can be well tolerated in patients with advanced NSCLC.

Nab-paclitaxe;Lobaplatin;Cisplatin;Advanced non-small-cell lung cancer(aNSCLC)

R969.4

A

1673-7806（2014）06-536-03

江蘇省藥學(xué)會(huì)藥學(xué)科研項(xiàng)目（201309）

俞斐，男，主任藥師 E-mail:yufei196306@163.com

2014-08-21

2014-09-25