邱曾燁，陳偉，許招會(huì)

(江西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江西南昌 330027)

(R)-碳酸丙烯酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于暢銷抗艾滋和乙肝病毒藥物替諾福韋或替諾福韋酯的合成［1-2］。因此，開展(R)-碳酸丙烯酯的合成及應(yīng)用研究具有重要的理論意義及廣闊的應(yīng)用前景。

制備(R)-碳酸丙烯酯的方法主要有二氧化碳合成法［3］、碳酸鉀催化酯交換法［3-4］及尿素醇解法［5-8］。二氧化碳合成法由于反應(yīng)過程中容易發(fā)生消旋，導(dǎo)致產(chǎn)品光學(xué)純度較低，因此主要用于非手性(R)-碳酸丙烯酯的合成。碳酸鉀催化酯交換法是國內(nèi)外工業(yè)化合成(R)-碳酸丙烯酯的常用方法，但是由于酯交換產(chǎn)生的副產(chǎn)物乙醇不能快速地從反應(yīng)體系中分離出來，即碳酸二乙酯和乙醇共沸蒸出，導(dǎo)致一部分碳酸二乙酯未反應(yīng)就隨乙醇蒸出，所以反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)品收率較低。尿素和1，2-丙二醇醇解反應(yīng)是制備非手性碳酸丙烯酯較好的方法，具有反應(yīng)條件溫和、操作安全、原料費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。但目前國內(nèi)外大多文獻(xiàn)集中于合成非手性碳酸丙烯酯。

本文以鄰苯二甲酰亞胺鉀為催化劑，以尿素和(R)-1，2-丙二醇為原料，通過醇解反應(yīng)合成了(R)-碳酸丙烯酯，系統(tǒng)考察了原料配比、反應(yīng)時(shí)間及催化劑用量等因素對(R)-碳酸丙烯酯收率的影響，得到了最優(yōu)的反應(yīng)條件，并對鄰苯二甲酰亞胺鉀的催化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

尿素、(R)-1，2-丙二醇均為分析純;鄰苯二甲酰亞胺鉀，化學(xué)純。

Spectrum One型紅外光譜儀;AVance400MHz型核磁共振儀(以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)物);島津GC-2010氣相色譜儀。

1.2 (R)-碳酸丙烯酯的制備

帶有機(jī)械攪拌器的三口燒瓶中加入尿素12.0 g(0.2 mol)，R-1，2-丙二醇 7.6 g(0.1 mol)，催化劑0.001 mol(1.0%)，開動(dòng)加熱電源和攪拌，緩慢升溫至120℃ ，在一定真空度下回流2 h，冷卻后過濾分離出催化劑，得到粗產(chǎn)物。減壓精餾(2.6 kPa)，收集120℃的餾分，得到無色透明液體產(chǎn)品9.8 g，收率為96.3%。

1.3 分析方法

1.3.1 產(chǎn)物純度分析 使用島津GC-2010氣相色譜儀分析，測試條件:石英毛細(xì)管柱，SE-30為固定液(5%)，101白色擔(dān)體，柱長25 m，柱徑3 mm，汽化室溫度 250℃，檢測器溫度 200℃，初始柱溫100℃，保持 3 min，然后以 8℃/min速度升至200℃，N222 mL/min，H250 mL/min，空 氣500 mL/min;方法為面積歸一化法。數(shù)據(jù)處理:Sepu3000色譜工作站。

1.3.2 (R)-碳酸丙烯酯 ee值的測定 使用 Agilent6890氣相色譜儀分析，測試條件:石英毛細(xì)管手性柱，2，6-dibutyl-3-butyryl-β-Cyclodex-B(30 m ×0.25 mm id ×0.25 μm 薄膜)，汽化室溫度 250 ℃，檢測器溫度 250℃，恒定柱溫 160℃，N222 mL/min，H250 mL/min，空氣 500 mL/min;方法為面積歸一化法。數(shù)據(jù)處理:Sepu3000色譜工作站。

2 結(jié)果與討論

2.1 n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)的影響

取(R)-1，2-丙二醇 1.0 mol，催化劑的用量為1.0%，反應(yīng)時(shí)間為2.0 h，改變尿素的用量，n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)對收率的影響，見圖 1。

圖1 n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)對收率的影響Fig.1 Effect of n((R)-1，2-propanediol)∶n(dimethyl carbonate)on the yield

由圖1可知，隨尿醇摩爾比增大而收率增加，當(dāng)?shù)?.0∶2.0時(shí)達(dá)到最大為96.3%，進(jìn)一步增大尿醇摩爾比，產(chǎn)品收率變化不大。因此，(R)-1，2-丙二醇與尿素摩爾比為1.0∶2.0是合成(R)-碳酸丙烯酯反應(yīng)的最佳原料配比。

2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響

取(R)-1，2-丙二醇 1.0 mol，n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)=1.0∶2.0，催化劑的用量為 1%，反應(yīng)時(shí)間對收率的影響，見圖2。

圖2 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響Fig.2 Effect of reaction time on the yield

由圖2可知，產(chǎn)品收率隨反應(yīng)時(shí)間的延長而增加，反應(yīng)2.0 h時(shí)，收率達(dá)到最大值為96.3%;繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)3.0 h時(shí)，產(chǎn)品收率降低了1.2%。因此，適宜的反應(yīng)時(shí)間為2.0 h。

2.3 催化劑的用量對收率的影響

取(R)-1，2-丙二醇 1.0 mol，n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)=1.0∶2.0，反應(yīng)時(shí)間為 2.0 h，催化劑的用量對收率的影響，見圖3。

圖3 催化劑用量對收率的影響Fig.3 Effect of the catalyst dosage on the yield

由圖3可知，當(dāng)鄰苯二甲酰亞胺鉀的用量［基于(R)-1，2-丙二醇的摩爾分?jǐn)?shù)］從0.5%增至1.0%時(shí)，收率從75.2%增至96.3%，此后，隨鄰苯二甲酰亞胺鉀用量的增加，產(chǎn)品收率沒有明顯變化。所以，適宜的鄰苯二甲酰亞胺鉀催化劑的用量為1.0%。

2.4 催化劑的重復(fù)使用

取(R)-1，2-丙二醇 1.0 mol，n((R))-1，2-丙二醇)∶n(碳酸二甲酯)=1.0∶2.0，催化劑的用量為1%，反應(yīng)時(shí)間為2.0 h，在優(yōu)化反應(yīng)條件下，對催化劑進(jìn)行重復(fù)使用，產(chǎn)品收率變化見表1。

表1 鄰苯二甲酰亞胺鉀的重復(fù)使用結(jié)果Table 1 Reuse results of phthalimide potassium

由表1可知，催化劑重復(fù)使用4次后，產(chǎn)品收率仍達(dá)91.6%，說明催化劑穩(wěn)定性較好。

2.5 不同催化劑催化活性的比較

取(R)-1，2-丙二醇 1.0 mol，n((R)-1，2-丙二醇)∶n(碳酸二甲酯)=1.0∶2.0，催化劑的用量為1%，反應(yīng)時(shí)間為2.0 h。在優(yōu)化反應(yīng)條件下，考察不同催化劑對產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可知，其催化活性順序:鄰苯二甲酰亞胺鉀＞甲醇鈉＞碳酸鉀≈碳酸鈉＞乙酸鋅。通常認(rèn)為，在胺解交換反應(yīng)中，催化劑的堿性強(qiáng)弱是決定其催化活性的主要因素。堿金屬碳酸鹽由于其堿性較弱，所以催化活性低，產(chǎn)品收率較低。甲醇鈉堿性過強(qiáng)，所以其選擇性差，因此產(chǎn)品收率低于鄰苯二甲酰亞胺鉀。

表2 不同催化劑的催化活性比較Table 2 Comparison of catalytic activity of different catalysts

2.6 鄰苯二甲酰亞胺鉀的催化機(jī)理探討

尿素與(R)-1，2-丙二醇發(fā)生醇解交換反應(yīng)生成(R)-碳酸丙烯酯和氨氣的反應(yīng)是一個(gè)親核取代過程，包括加成反應(yīng)和消除反應(yīng)2個(gè)步驟，具體過程如下:

2.7 產(chǎn)品的分析測試及結(jié)構(gòu)表征

外觀為無色透明液體，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.6%;光學(xué)純度(ee值)99.0%。

IR(ν/cm－1):2 989.3，2 915.6 為飽和 C—H 伸縮振動(dòng)吸收峰;1 818.9為酯羰基的伸縮振動(dòng)吸收峰1 385.9 為甲基對稱的彎曲振動(dòng);1 220.1，1 172.7，1 115.8，1 058.4為2個(gè)C—O的不對稱和對稱的伸縮振動(dòng)。

1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ 4.82 ～4.87(m，1H)，4.55(t，1H，J=8.0 Hz)，4.03(t，1H，J=8.0 Hz)，1.51(d，3H，J=6.4 Hz)。

從IR和1H NMR分析可知，該化合物為目標(biāo)化合物。

3 結(jié)論

以尿素和(R)-1，2-丙二醇為原料，鄰苯二甲酰亞胺鉀為催化劑，合成了(R)-碳酸丙烯酯，并確定了其最佳反應(yīng)條件為:取1.0 mol(R)-1，2-丙二醇，n((R)-1，2-丙二醇)∶n(尿素)=1.0∶2.0，催化劑用量為1.0%，反應(yīng)時(shí)間為2.0 h，在上述反應(yīng)條件下，產(chǎn)品收率可達(dá)96.3%。鄰苯二甲酰亞胺鉀催化合成(R)-碳酸丙烯酯，收率高，反應(yīng)時(shí)間短，用量少，是合成(R)-碳酸丙烯酯的良好催化劑，具有較為廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。

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