周政濤,魏清,張峰,彭緒申,文彩虹

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院、湖北省宜昌市中心醫(yī)院1.腫瘤科;2.藥劑科,宜昌 443003)

·用藥指南·

UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性*

周政濤1,魏清2,張峰2,彭緒申1,文彩虹1

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院、湖北省宜昌市中心醫(yī)院1.腫瘤科;2.藥劑科,宜昌 443003)

目的 探討UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康毒性以及治療效果之間的相關(guān)性。方法選擇經(jīng)病理證實(shí)、有可測(cè)量病灶、既往未接受過(guò)依立替康治療的晚期大腸癌患者進(jìn)入研究,采用FOLFIRI方案化學(xué)治療(化療),觀察毒副反應(yīng)發(fā)生情況和療效;化療前提取基因組DNA,分析UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性。結(jié)果研究共入組患者102例,其中出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少15例,分別為75例6/6純合野生型中8例(10.7%),21例6/7雜合突變型中4例(19.0%),6例7/7純合突變型中3例(50.0%),3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。另外,102例患者中8例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉,7/7純合突變型患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度腹瀉的概率明顯高于另兩組,6例患者中有2例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度腹瀉(33.3%),6/6純合野生型中Ⅲ或Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率為5.3%,6/7雜合突變型為9.5%,3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。進(jìn)展時(shí)間(TTP)及總生存期(OS)方面,3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.640)。結(jié)論UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康化療導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉具有相關(guān)性,其突變型患者發(fā)生延遲性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加。UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少具有相關(guān)性,其突變型患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加。UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康化療療效無(wú)相關(guān)性。

依立替康;不良反應(yīng);UGT1A1;癌,大腸;多態(tài)性,基因

IYER等[1-2]研究首先發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性變異可引起所對(duì)應(yīng)酶的功能和分布異常,使酶活性下降,導(dǎo)致外源藥物和內(nèi)生底物醛酸化異常,而引起一系列連鎖反應(yīng)。ANDO等[3-4]在對(duì)日本大腸癌患者的研究中也觀察到UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與依立替康的化療毒性反應(yīng)相關(guān)。INNOCENTI等[5]在西方大腸癌患者中也觀察到具有7/7的患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低的頻率是6/7,6/6患者的9.3倍(95%CI 2.4～36.4)。目前關(guān)于中國(guó)大腸癌患者UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性的研究數(shù)量較少。王巖等[6]研究顯示,中國(guó)大腸癌患者UGT1A1啟動(dòng)子純合突變基因型TA 7/7很少見(jiàn)(約4.3%),而UGT1A1啟動(dòng)子野生基因型TA 6/6約72.9%,顯著高于白種人的45.2%(P=0.005),這種差異與中國(guó)大腸癌患者應(yīng)用依立替康導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率較低有顯著的相關(guān)性。但此研究病例數(shù)較少,屬探索性研究。本研究的目的是了解晚期大腸癌患者UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性情況;并探討UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與患者用依立替康化療毒性(延遲性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等)以及治療效果之間的相關(guān)性,旨在通過(guò)UGT1A1啟動(dòng)子基因多態(tài)性來(lái)優(yōu)化以依立替康為基礎(chǔ)的化療,避免其化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的Ⅳ期大腸癌;既往未接受過(guò)依立替康治療;至少有一個(gè)可測(cè)量的客觀腫瘤指標(biāo),如放射治療(放療)野內(nèi)為唯一可測(cè)量的病灶,需停放療＞6個(gè)月;年齡≤75歲;一般行為狀態(tài)評(píng)分,體力狀況評(píng)分0～2分;預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月;血常規(guī)、肝腎功能正常,心電圖基本正常;患者知情同意,并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):目前正在接受其他有效治療方案治療者;妊娠或哺乳期患者;嚴(yán)重并發(fā)癥者,肝、腎及心臟功能不全者;患有不易控制的精神病史者;研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。

1.2 給藥方法 注射用鹽酸依立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687,規(guī)格:40 mg)180 mg·(m2)-1加入5%葡萄糖注射液500 mL,靜脈滴注,滴注時(shí)間30～90 min,第1天;亞葉酸鈣400 mg·(m2)-1加入5%葡萄糖注射液500 mL,靜脈滴注,滴注時(shí)間30～90 min,第1天;氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1,靜脈推注,第1天。然后氟尿嘧啶1 200 mg·(m2)-1·d-1×2持續(xù)靜脈滴注[總量2 400 mg·(m2)-1,輸注46～48 h]。每2周為一周期,直至疾病進(jìn)展(progression disease,PD)或無(wú)法耐受不良反應(yīng)或達(dá)到完全緩解(complete response, CR),最多治療12個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 化療前抽取患者的外周血,提取基因組DNA,PCR法擴(kuò)增目的基因片段,直接測(cè)序法分析UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性。在患者每次接受4周期化療后,進(jìn)行影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)分為CR、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和PD、治療有效(CR+PR)、疾病控制(CR +PR+SD),同時(shí)觀察中位疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TTP)和總生存期(overall survival,OS)。參照《美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)》第3版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 檢測(cè)、記錄結(jié)果用SPSS 17.0版軟件分析,所有計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)Fisher’s確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì),用Kaplan-Meier法計(jì)算生存期,logrank檢驗(yàn)比較不同組別之間的生存差異,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征及UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性頻率分布 研究共入組102例患者,其中男63例(61.8%),女39例(38.2%);結(jié)腸癌61例,直腸癌41例;組織學(xué)分級(jí)高/中分化80例,低分化22例;癌胚抗原(CEA)升高者74例,正常者28例;伴肝轉(zhuǎn)移者72例、肺轉(zhuǎn)移者25例、其他部位轉(zhuǎn)移者5例。UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與患者臨床病理因素的相關(guān)性見(jiàn)表1。

2.2 UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性 血液學(xué)不良反應(yīng)方面,大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為Ⅰ或Ⅱ度。102例患者中,15例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少,其中6/6純合野生型中8例(10.7%),6/7雜合突變型中4例(19.0%),7/7純合突變型中3例(50.0%)。7/7純合突變型可明顯增加患者發(fā)生Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn),3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。4例患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,其中6/6純合野生型中2例(2.7%),6/7雜合突變型中1例(4.8%),7/7純合突變型中1例(16.7%),3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)。5例患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度血小板減少,其中6/6純合野生型中2例(2.7%),6/7雜合突變型中2例(9.5%),7/7純合突變型中1例(16.7%),3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)。4例患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度貧血,其中6/6純合野生型中2例(2.7%),6/7雜合突變型中1例(4.8%),7/7純合突變型中1例(16.7%),3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)。UGT1A1基因啟動(dòng)子非野生型多態(tài)性未增加Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、貧血及血小板下降的風(fēng)險(xiǎn)。

非血液學(xué)不良反應(yīng)方面,102例患者中,8例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉。7/7純合突變型患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的概率明顯高于另外兩組患者,其6例中有2例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉(33.3%),6/6純合野生型中Ⅲ或Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率為5.3%, 6/7雜合突變型為9.5%,3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。Ⅲ或Ⅳ度惡心反應(yīng)的發(fā)生率分別為8.0%,9.5%,33.3%,Ⅲ或Ⅳ度嘔吐反應(yīng)的發(fā)生率分別為8.0%,14.3%,16.7%,雖然7/7純合突變型組中發(fā)生率稍高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組中絕大部分患者都有黏膜反應(yīng),但都較輕微,Ⅲ或Ⅳ度黏膜炎的發(fā)生率分別為9.3%,9.5%,16.7%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.844)。3組患者中均無(wú)嚴(yán)重脫發(fā)反應(yīng),絕大部分患者化療中都有疲乏反應(yīng),但都較輕微,Ⅲ或Ⅳ度疲乏的發(fā)生率分別為4.0%,4.8%,0.0%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.867)。Ⅲ或Ⅳ度神經(jīng)毒性較少見(jiàn),其6/6純合野生型組中為2.7%,6/7雜合突變型中為4.8%,7/7純合突變型患者中無(wú)Ⅲ或Ⅳ度神經(jīng)毒性出現(xiàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.800)。UGT1A1基因啟動(dòng)子純合突變型未增加腹瀉以外的其他非血液學(xué)毒性如惡心、嘔吐、黏膜炎、脫發(fā)、疲乏及外周神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表1 UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與患者臨床病理因素的相關(guān)性 例

2.3 UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與療效的關(guān)系UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康化療療效無(wú)相關(guān)性。UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與療效的關(guān)系見(jiàn)表2。

2.4 UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與生存期的關(guān)系在TTP方面,6/6純合野生型為10個(gè)月,6/7雜合突變型及7/7純合突變型均為9個(gè)月,3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.798)。在OS方面,6/6純合野生型的中位生存期為20個(gè)月,6/7雜合突變型為22個(gè)月,7/7純合突變型為21個(gè)月,3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.640)。

3 討論

3.1 UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性分布情況UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性分布具有明顯的種族差異,7/7純合突變型在白種人中分布較高。美國(guó)基因組在實(shí)踐和預(yù)防中應(yīng)用的評(píng)估(Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention,EGAPP)工作組的報(bào)道顯示[7]:在美國(guó)白人中,6/6純合野生型、6/7雜合突變型、7/7純合突變型的比例分別為44.0%, 45.0%,11.0%;在非洲和高加索人群中,7/7純合突變型頻率分別為12%～27%和5%～15%;在東南亞和太平洋人群中較低,為1.2%～5.0%[8-9]。在亞洲的一些相關(guān)研究中,日本人和韓國(guó)人的UGT1A1基因啟動(dòng)子分布頻率也存在一定差異,在韓國(guó)人中啟動(dòng)子TA 7/7很罕見(jiàn),而日本人中此類(lèi)型的頻率(5.9%)明顯高于韓國(guó)人(0%)[10]。ZHANG等[11]對(duì)539例漢族人UGT1A1基因多態(tài)性分布頻率進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)野生型(TA)6/(TA)6占79.7%,雜合型(TA)6/(TA)7,占15.6%,純合型(TA) 7/(TA)7占4.7%。LIU等[12]對(duì)128例中國(guó)臺(tái)灣大腸癌患者的回顧性分析也顯示7/7純合突變型比例為4.7%。

本研究中102例患者中野生型TA6/TA6、雜合突變型TA6/TA7、純合突變型TA7/TA7分別73.5%, 20.6%,5.9%,與以往漢族人群報(bào)告的結(jié)果基本相符。

3.2 UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與依立替康致中性粒細(xì)胞減少的關(guān)系 在UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與粒細(xì)胞減少的關(guān)系方面,多項(xiàng)研究的結(jié)果并不相同。中國(guó)臺(tái)灣的LIU等[12]研究中,UGT1A1基因啟動(dòng)子突變型患者與Ⅲ度以上白細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞減少明顯相關(guān)。INNOCENTI等[5]的研究中觀察到6/6純合野生型患者中無(wú)Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低,而在7/7純合突變型中50%患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低,6/7雜合突變型中Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生率為12.5%。ROUITS等[13]研究顯示6/7雜合突變型、7/7純合突變型與Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低具有顯著相關(guān)性。ROTH等[14]的研究結(jié)果亦顯示7/7純合突變型患者中出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。與上面報(bào)道不同的是, MARCUELLO等[15]研究中依立替康劑量350 mg·(m2)-1,每3周重復(fù)或180 mg·(m2)-1,每2周重復(fù),他們觀察到突變型患者血液學(xué)毒性增加,但與野生型相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)6/6純合野生型、6/7雜合突變型、7/7純合突變型患者Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生率分別為10.7%,19.0%,50.0%(P=0.027),3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7/7純合突變型可明顯增加患者發(fā)生Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。但在血小板減少、貧血方面3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與依立替康致腹瀉的關(guān)系 在UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與腹瀉的關(guān)系方面,多項(xiàng)研究顯示突變型患者Ⅲ或Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率明顯高于野生型患者,在其他非血液學(xué)不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、黏膜炎、脫發(fā)、疲乏、外周神經(jīng)毒性等方面野生型與突變型患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MARCUELLO等[15]研究發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率與基因多態(tài)性具有明顯相關(guān)性,6/6純合野生型、6/7雜合突變型、7/7純合突變型遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率分別為17%,33%,70%(P=0.005)。季楚舒等[16]回顧性分析了64例接受依立替康/氟尿嘧啶一線化療的晚期結(jié)直腸癌患者,發(fā)現(xiàn)突變型患者Ⅲ或Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率明顯增高,其突變型、野生型腹瀉的發(fā)生率分別為38.5%,9.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。LIU等[12]回顧性分析了128例中國(guó)臺(tái)灣晚期大腸癌患者接受依立替康雙周治療的結(jié)果,顯示突變型(包括6/ 7,7/7)與野生型患者其嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率分別為26.9%,5.9%(P＜0.01),非野生型基因患者接受依立替康化療需要下調(diào)劑量的比率明顯高于野生型(42.3%比12.7%,P＜0.01)。ANDO等[3-4]研究亦認(rèn)為與野生型患者相比,突變型患者其嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率增加3.5倍,

表2 UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與治療效果的相關(guān)性

在本研究中,6/6野生型、6/7雜合突變型、7/7純合突變型患者遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率分別為5.3%, 9.5%,33.3%(P=0.047),UGT1A1非野生基因型可增加患者發(fā)生Ⅲ度以上腹瀉的風(fēng)險(xiǎn),7/7純合突變型患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度腹瀉的概率明顯高于另兩組患者。

3.4 UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與依立替康化療療效的關(guān)系 國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究均顯示UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與依立替康化療的療效無(wú)相關(guān)性。在MARCUELLO等[15]的研究中,野生型和突變型患者在治療有效率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是他們觀察到野生型患者的生存期有延長(zhǎng)的趨勢(shì)(P=0.09)。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因部分可能是在突變型患者中由于嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致依立替康劑量降低的緣故。KWEEKEL等[17]的研究中選用了不同的含依立替康方案,其結(jié)果顯示TA6/TA6與TA6/TA7、TA7/TA7在依立替康化療療效方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中,無(wú)論是治療有效率、疾病控制率還是TTP、OS,3組之間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果相符。

基于以上多項(xiàng)研究的結(jié)果,TOFFOLI等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)在基因檢測(cè)指導(dǎo)下的Ⅰ期臨床研究:在剔除7/7純合突變型的晚期大腸癌患者中進(jìn)行依立替康的Ⅰ期臨床劑量遞增研究,結(jié)果顯示:在6/6純合野生型患者中依立替康劑量遞增至420 mg·(m2)-1、6/7雜合突變型患者中依立替康劑量遞增至370 mg·(m2)-1出現(xiàn)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity,DLT),確定6/6純合野生型患者的最大耐受劑量(maximum-tolerated dose,MTD)為370 mg·(m2)-1,6/7雜合突變型患者的MTD為310 mg·(m2)-1。提示對(duì)于這兩類(lèi)患者目前FOLFIRI方案中依立替康180 mg·(m2)-1劑量可能偏低。

綜合以上多項(xiàng)研究結(jié)果,目前認(rèn)為UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與依立替康化療導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少具有相關(guān)性,其突變型較野生型的患者發(fā)生延遲性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加;尤其是7/7純合突變型患者其遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加更為顯著。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.029

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B

1004-0781(2014)08-1083-05

2013-10-17

2014-01-11

*宜昌市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(A0930102)

周政濤(1968-),男,湖北鄖西人,副主任醫(yī)師,博士,研究方向:腫瘤內(nèi)科學(xué)。電話:(0)15972698932,E-mail: zhouzhengtao@126.com。